Глутамат (неуротрансмитер): дефиниција и функције

Тхе глутамат посредује у већини ексцитационих синапси у централном нервном систему (ЦНС). Главни је посредник сензорних, моторичких, когнитивних и емоционалних информација и укључен је у формирање сећања и њихов опоравак, јер је присутан у 80-90% можданих синапси.

Као да је све ово мала заслуга, оно такође интервенише у неуропластичности, процесима учења и претеча је ГАБА –Главни инхибиторни неуротрансмитер ЦНС–. Шта више можете тражити од молекула?

Шта је глутамат?

Могуће је један од најопсежнијих неуротрансмитера у нервном систему. Последњих година његова студија се повећава због повезаности са различитим неуродегенеративним патологијама (као што је Алцхајмерова болест), што га је учинило моћном метом лекова за разне болести.

Такође је вредно напоменути да је с обзиром на сложеност његових рецептора ово један од најсложенијих неуротрансмитера за проучавање.

Процес синтезе

Процес синтезе глутамата започиње у Кребсовом циклусу, или циклусу трикарбоксилне киселине. Кребсов циклус је метаболички пут или, како бисмо разумели,

низ хемијских реакција како би се произвело ћелијско дисање у митохондријима. Метаболички циклус се може схватити као механизам сата, у којем свака брзина испуњава а функција и једноставан квар дела могу проузроковати оштећење сата или не сат. Циклуси у биохемији су исти. Молекул континуираним ензимским реакцијама - зупчаницима сата - мења свој облик и састав како би створио ћелијску функцију. Главни претеча глутамата биће алфа-кетоглутарат, који ће трансаминацијом примити амино групу да постане глутамат.

Такође је вредно поменути још један прилично значајан претходник: глутамин. Када ћелија ослобађа глутамат у ванћелијски простор, астроцити - врста ћелије глиал - опорави овај глутамат који ће путем ензима названог глутамин синтетаза постати глутамин. Касније, астроцити ослобађају глутамин, који неурони обнављају да би се поново трансформисали у глутамат. И вероватно ће их више питати следеће: А ако морају да врате глутамин у глутамат у неурону, зашто астроцити претварају сиромашни глутамат у глутамин? Па, ни ја не знам. Можда се астроцити и неурони не слажу или можда Неуронаука То је тако компликовано У сваком случају, желео сам да направим преглед астроцита, јер њихова сарадња чини 40% промет глутамат, што значи да већи део глутамата се обнавља помоћу ових глија ћелија.

Постоје и други прекурсори и други путеви којима се глутамат који се ослобађа у ванћелијски простор обнавља. На пример, постоје неурони који садрже одређени транспортер глутамата --ЕААТ1 / 2– који директно обнављају глутамат до неурона и омогућавају прекид узбудног сигнала. За даља проучавања синтезе и метаболизма глутамата, препоручујем читање библиографије.

Глутаматни рецептори

Као што нас обично уче, сваки неуротрансмитер има своје рецепторе на постсинаптичкој ћелији. Рецептори, смештени на ћелијској мембрани, су протеини за које се веже неуротрансмитер, хормон неуропептид, итд., да би довео до низа промена у ћелијском метаболизму ћелије у којој се налази рецептор. У неуронима рецепторе углавном постављамо на постсинаптичке ћелије, иако то у ствари не мора бити тако.

Такође нас обично уче у првој години трке да постоје две главне врсте рецептора: јонотропни и метаботропни. Јонотропици су они код којих када се њихов лиганд - „кључ“ рецептора - веже, они отварају канале који омогућавају пролазак јона у ћелију. Метаботропи, с друге стране, када се лиганд веже, узрокују промене у ћелији кроз друге гласнике. У овом прегледу ћу говорити о главним типовима јонотропних рецептора за глутамат, иако препоручујем проучавање литературе ради разумевања метаботропних рецептора. Ево главних јонотропних рецептора:

• НМДА пријемник.
• АМПА пријемник.
• Каинадо хватач.

НМДА и АМПА рецептори и њихова блиска веза

Верује се да су обе врсте рецептора макромолекуле састављене од четири трансмембранска домена - односно, састоје се од четири подјединице које они прелазе липидни двослој ћелијске мембране - и оба су глутаматни рецептори који ће отворити катион канале - позитивно наелектрисани јони. Али и поред тога, они се знатно разликују.

Једна од њихових разлика је праг на којем се активирају. Прво, АМПА рецептори се много брже активирају; док НМДА рецептори не могу да се активирају док неурон нема мембрански потенцијал од око -50мВ - неурон када је инактивиран обично је око -70мВ-. Друго, корак катиона ће се у сваком случају разликовати. АМПА рецептори постићи ће много веће мембранске потенцијале од НМДА рецептора, који сарађују много скромније. Заузврат, НМДА рецептори постићи ће много трајније активирање током времена од АМПА рецептора. Стога, они из АМПА се брзо активирају и производе јаче потенцијале побуде, али се брзо деактивирају. А онима из НМДА треба времена да се активирају, али успевају да одрже побудне потенцијале које генеришу много дуже.

Да бисмо то боље разумели, замислимо да смо војници и да наше оружје представља различите рецепторе. Замислимо да је ванћелијски простор ров. Имамо две врсте оружја: револвер и гранате. Гранате су једноставне и брзе за употребу: уклоните прстен, баците га и сачекајте да експлодира. Имају много деструктивног потенцијала, али кад смо их све бацили, готово је. Револвер је оружје којем треба времена да се напуни јер морате уклонити бубањ и метнути метке један по један. Али кад га једном напунимо, имамо шест хитаца помоћу којих можемо неко време преживети, мада са много мање потенцијала од бомбе. Наши мождани револвери су НМДА рецептори, а наше гранате АМПА рецептори.

Прекомерност глутамата и њихове опасности

Кажу да у вишку ништа није добро, а у случају глутамата је испуњено. Онда навешћемо неке патологије и неуролошке проблеме код којих је повезан вишак глутамата.

1. Аналози глутамата могу изазвати егзотоксичност

Лекови аналогни глутамату - то јест, они испуњавају исту функцију као глутамат - попут НМДА - коме НМДА рецептор дугује своје име - може изазвати неуродегенеративне ефекте у великим дозама у најрањивијим деловима мозга као што је лучно језгро хипоталамуса. Механизми који су укључени у ову неуродегенерацију су различити и укључују различите врсте рецептора за глутамат.

2. Неки неуротоксини које можемо уносити у исхрану доводе до неуронске смрти због вишка глутамата

Различити отрови неких животиња и биљака остварују своје ефекте путем глутаматних нервних путева. Пример је отров из семена Цицас Цирциналис, отровне биљке коју можемо наћи на пацифичком острву Гуам. Овај отров је проузроковао високу преваленцу Амиотрофична латерална склероза на овом острву где су га становници свакодневно гутали верујући да је бенигно.

3. Глутамат доприноси исхемијској неуронској смрти

Глутамат је главни неуротрансмитер у акутним поремећајима мозга као што је срчани удар, срчани застој, пре / перинатална хипоксија. У овим догађајима у којима недостаје кисеоника у можданом ткиву, неурони остају у стању трајне деполаризације; због различитих биохемијских процеса. То доводи до трајног ослобађања глутамата из ћелија, уз накнадно континуирано активирање рецептора глутамата. НМДА рецептор је посебно пропусан за калцијум у поређењу са другим јонотропним рецепторима, а вишак калцијума доводи до неуронске смрти. Због тога хиперактивност глутаматергичних рецептора доводи до неуронске смрти услед повећаног интранеуронског калцијума.

4. Епилепсија

Однос између глутамата и епилепсије је добро документован. Сматра се да је епилептичка активност посебно повезана са АМПА рецепторима, мада како епилепсија напредује, НМДА рецептори постају важни.

Да ли је глутамат добар? Да ли је глутамат лош?

Обично, када неко прочита ову врсту текста, на крају хуманизује молекуле стављајући им етикете као „добре“ или „лоше“ - то има име и назива се антропоморфизам, веома модеран у средњем веку. Стварност је прилично далеко од ових поједностављених пресуда.

У друштву у којем смо створили концепт „здравља“, лако нам сметају неки од природних механизама. Проблем је у томе што природа не разуме „здравље“. Ово смо створили кроз медицину, фармацеутску индустрију и психологију. То је друштвени концепт, и као и сви друштвени концепти подложан је напретку друштва, било да је то човек или наука. Напредак показује да је глутамат повезан са низом патологија попут Алцхајмерове или Шизофренија. Ово није зло око еволуције за човека, већ је то биохемијска неусклађеност концепта који природа још увек не разуме: људско друштво у 21. веку.

И као и увек, зашто ово проучавати? У овом случају мислим да је одговор врло јасан. Због улоге коју глутамат има у различитим неуродегенеративним патологијама, резултира важним - иако такође сложеним - фармаколошким циљем. Неки примери ових болести, иако о њима нисмо говорили у овом прегледу, јер сматрам да би се о томе могао писати искључиво запис, јесу Алцхајмерова болест и Шизофренија. Субјективно сматрам потрагом за новим лековима шизофренија из два главна разлога: распрострањеност ове болести и трошкови здравствене заштите носи; и негативни ефекти тренутних антипсихотика, који у многим случајевима ометају придржавање терапије.

Текст исправио и уредио Фредериц Муниенте Пеик

Библиографске референце:

Књиге:

• Сиегел, Г. (2006). Основне неурохемије. Амстердам: Елсевиер.

Чланци:

• Цитри, А. & Маленка, Р. (2007). Синаптичка пластичност: више облика, функција и механизама. Неуропсицхопхармацологи, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Хардингхам, Г. & Бадинг, Х. (2010). Сигнализација синаптичког наспрам екстрасинаптичког НМДА рецептора: импликације на неуродегенеративне поремећаје. Натуре Ревиевс Неуросциенце, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Хардингхам, Г. & Бадинг, Х. (2010). Сигнализација синаптичког наспрам екстрасинаптичког НМДА рецептора: импликације на неуродегенеративне поремећаје. Натуре Ревиевс Неуросциенце, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Керцхнер, Г. & Ницолл, Р. (2008). Тихе синапсе и појава постсинаптичког механизма за ЛТП. Натуре Ревиевс Неуросциенце, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Папоуин, Т. & Олиет, С. (2014). Организација, контрола и функција екстрасинаптичних НМДА рецептора. Филозофске трансакције краљевског друштва Б: Биолошке науке, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601