Glutamát (neurotransmiter): definice a funkce

The glutamát zprostředkovává většinu excitačních synapsí v centrálním nervovém systému (CNS). Je hlavním zprostředkovatelem smyslových, motorických, kognitivních a emočních informací a podílí se na tvorbě vzpomínek a jejich obnově a je přítomný v 80–90% mozkových synapsí.

Jako by to všechno mělo malou zásluhu, zasahuje také do neuroplasticity, procesů učení a je předchůdcem GABA –Hlavní inhibiční neurotransmiter CNS. Co víc můžete od molekuly požadovat?

Co je glutamát?

Možná byl jedním z nejvíce studovaných neurotransmiterů v nervovém systému. V posledních letech se jeho studie zvyšuje kvůli jeho vztahu k různým neurodegenerativním patologiím (např Alzheimerova choroba), což z něj učinilo silný lékový cíl u různých nemocí.

Za zmínku stojí také to, že vzhledem ke složitosti jeho receptorů se jedná o jeden z nejsložitějších neurotransmiterů ke studiu.

Proces syntézy

Proces syntézy glutamátu začíná v Krebsově cyklu nebo v cyklu trikarboxylové kyseliny. Krebsův cyklus je metabolická cesta nebo, abychom rozuměli,

sled chemických reakcí za účelem vytvoření buněčného dýchání v mitochondriích. Metabolický cyklus lze chápat jako mechanismus hodin, ve kterém každý rychlostní stupeň splňuje a funkce a jednoduchá porucha součásti může způsobit poškození hodinek nebo ne hodina. Cykly v biochemii jsou stejné. Molekula neustálými enzymatickými reakcemi - rychlostmi hodin - mění svůj tvar a složení, aby dala vzniknout buněčné funkci. Hlavním prekurzorem glutamátu bude alfa-ketoglutarát, který transaminací přijme aminoskupinu, aby se stal glutamátem.

Za zmínku stojí také další poměrně významný předchůdce: glutamin. Když buňka uvolní glutamát do extracelulárního prostoru, astrocyty - typ buňky glial - izolujte tento glutamát, který se stane prostřednictvím enzymu zvaného glutamin syntetáza glutamin. Později, glutamin je uvolňován astrocyty, který je získáván neurony a transformován zpět na glutamát. A možná více než jeden se zeptá na následující: A pokud mají vracet glutamin k glutamátu v neuronu, proč astrocyt přeměňuje špatný glutamát na glutamin? No, já taky nevím. Možná je to tak, že astrocyty a neurony nesouhlasí, nebo možná je to tak Neurovědy Je to tak komplikované V každém případě jsem chtěl provést kontrolu astrocytů, protože jejich spolupráce představuje 40% obrat glutamát, což znamená, že většina glutamátu je izolována těmito gliovými buňkami.

Existují další prekurzory a jiné cesty, kterými se glutamát uvolněný do extracelulárního prostoru izoluje. Například existují neurony, které obsahují specifický glutamátový transportér –EAAT1 / 2–, který přímo izoluje glutamát do neuronu a umožňuje ukončení excitačního signálu. Pro další studium syntézy a metabolismu glutamátu doporučuji přečíst si bibliografii.

Glutamátové receptory

Jak nás obvykle učí, každý neurotransmiter má své receptory na postsynaptické buňce. Receptory umístěné na buněčné membráně jsou proteiny, na které se váže neurotransmiter, hormon neuropeptid atd., aby vyvolaly řadu změn v buněčném metabolismu buňky, ve které se nachází receptor. V neuronech obecně umístíme receptory na postsynaptické buňky, i když to tak opravdu nemusí být.

Také nás obvykle v prvním ročníku závodu učí, že existují dva hlavní typy receptorů: ionotropní a metabotropní. Ionotropika jsou ta, ve kterých když se jejich ligand - „klíč“ receptoru váže, otevírají kanály, které umožňují průchod iontů do buňky. Metabotropika na druhou stranu, když se ligand váže, způsobují změny v buňce prostřednictvím druhých poslů. V této recenzi budu hovořit o hlavních typech ionotropních glutamátových receptorů, i když doporučuji studovat literaturu, abych porozuměl metabotropním receptorům. Zde jsou hlavní ionotropní receptory:

• NMDA přijímač.
• Přijímač AMPA.
• Zachytávač Kainado.

NMDA a AMPA receptory a jejich blízký vztah

Předpokládá se, že oba typy receptorů jsou makromolekuly tvořené čtyřmi transmembránovými doménami - to znamená, že jsou tvořeny čtyřmi podjednotkami, které procházejí lipidovou dvojvrstvou buněčné membrány - a oba jsou glutamátové receptory, které otevírají kationtové kanály - kladně nabité ionty. Ale i tak se výrazně liší.

Jedním z jejich rozdílů je prahová hodnota, při které jsou aktivovány. Zaprvé, receptory AMPA se aktivují mnohem rychleji; zatímco NMDA receptory nelze aktivovat, dokud neuron nemá membránový potenciál asi -50 mV - neuron, když je deaktivován, je obvykle kolem -70 mV-. Za druhé, krok kationů se bude v každém případě lišit. AMPA receptory dosáhnou mnohem vyšších membránových potenciálů než NMDA receptory, které budou spolupracovat mnohem skromněji. Na oplátku dosáhnou NMDA receptory v průběhu času mnohem trvalejší aktivace než AMPA receptory. Proto, ty z AMPA se aktivují rychle a produkují silnější excitační potenciály, ale rychle se deaktivují. A těm z NMDA trvá nějakou dobu, než se aktivují, ale dokážou udržovat excitační potenciály, které generují, mnohem déle.

Abychom to lépe pochopili, představme si, že jsme vojáci a že naše zbraně představují různé receptory. Představme si, že extracelulární prostor je příkop. Máme dva typy zbraní: revolver a granáty. Granáty se snadno a rychle používají: prsten odstraníte, vyhodíte a počkáte, až vybuchne. Mají spoustu ničivého potenciálu, ale jakmile je všechny odhodíme, je po všem. Revolver je zbraň, jejíž nabití vyžaduje čas, protože musíte odstranit buben a po jednom dávat kulky. Ale jakmile to načteme, máme šest střel, s nimiž můžeme chvíli přežít, i když s mnohem menším potenciálem než granát. Naše mozkové revolvery jsou receptory NMDA a naše granáty jsou receptory AMPA.

Glutamátové excesy a jejich nebezpečí

Říkají, že nadměrně není nic dobrého a v případě glutamátu je splněno. Pak uvedeme některé patologie a neurologické problémy, s nimiž souvisí přebytek glutamátu.

1. Analogy glutamátu mohou způsobit exotoxicitu

Léky podobné glutamátu - to znamená, že plní stejnou funkci jako glutamát - jako je NMDA - kterému vděčí za svůj název receptor NMDA - může způsobit neurodegenerativní účinky při vysokých dávkách v nejzranitelnějších oblastech mozku jako obloukovité jádro hypotalamu. Mechanismy zapojené do této neurodegenerace jsou různé a zahrnují různé typy glutamátových receptorů.

2. Některé neurotoxiny, které můžeme přijímat v naší stravě, způsobují smrt neuronů nadbytkem glutamátu

Různé jedy některých zvířat a rostlin působí prostřednictvím glutamátových nervových drah. Příkladem je jed ze semen Cycas Circinalis, jedovaté rostliny, kterou můžeme najít na tichomořském ostrově Guam. Tento jed způsobil vysokou prevalenci Amyotrofní laterální skleróza na tomto ostrově, kde jej jeho obyvatelé denně přijímali a věřili, že je to neškodné.

3. Glutamát přispívá k ischemické smrti neuronů

Glutamát je hlavním neurotransmiterem při akutních poruchách mozku, jako je srdeční infarkt, srdeční zástava, před / perinatální hypoxie. V těchto případech, kdy je nedostatek kyslíku v mozkové tkáni, zůstávají neurony ve stavu trvalé depolarizace; kvůli různým biochemickým procesům. To vede k trvalému uvolňování glutamátu z buněk s následnou trvalou aktivací glutamátových receptorů. Receptor NMDA je zvláště propustný pro vápník ve srovnání s jinými ionotropními receptory a přebytek vápníku vede k neuronální smrti. Hyperaktivita glutamátergních receptorů proto vede k neuronální smrti v důsledku zvýšeného intraneuronálního vápníku.

4. Epilepsie

Vztah mezi glutamátem a epilepsií je dobře zdokumentován. Epileptická aktivita je považována za zvláště související s receptory AMPA, ačkoli s postupující epilepsií se stávají důležité receptory NMDA.

Je glutamát dobrý? Je glutamát špatný?

Když člověk přečte tento typ textu, obvykle humanizuje molekuly tak, že na ně umístí štítky jako „dobré“ nebo „špatné“ - to má název a nazývá se antropomorfismus, ve středověku velmi módní. Realita je od těchto zjednodušujících úsudků docela daleko.

Ve společnosti, ve které jsme vytvořili koncept „zdraví“, je pro některé z přírodních mechanismů snadné nás obtěžovat. Problém je v tom, že příroda nerozumí „zdraví“. Vytvořili jsme to prostřednictvím medicíny, farmaceutického průmyslu a psychologie. Jedná se o sociální koncept a stejně jako všechny sociální pojmy podléhá pokroku společností, ať už lidských nebo vědeckých. Pokroky ukazují, že glutamát je spojován s řadou patologických stavů jako Alzheimerova choroba nebo Schizofrenie. To není pro lidskou bytost zlým okem evoluce, je to spíše biochemický nesoulad konceptu, kterému příroda stále nerozumí: lidská společnost v 21. století.

A jako vždy, proč to studovat? V tomto případě si myslím, že odpověď je velmi jasná. Vzhledem k roli, kterou má glutamát v různých neurodegenerativních patologiích, vede k důležitému - i když také složitému - farmakologickému cíli. Některé příklady těchto nemocí, i když jsme o nich v této recenzi nemluvili, protože se domnívám že lze o tomto příspěvku napsat výlučně Alzheimerovu chorobu a Schizofrenie. Subjektivně shledávám hledání nových léků pro schizofrenie ze dvou hlavních důvodů: prevalence tohoto onemocnění a náklady na zdravotní péči nese; a nepříznivé účinky současných antipsychotik, které v mnoha případech brání dodržování terapie.

Text opravil a upravil Frederic Muniente Peix

Bibliografické odkazy:

Knihy:

• Siegel, G. (2006). Základní neurochemie. Amsterdam: Elsevier.

Články:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptická plasticita: Více forem, funkcí a mechanismů. Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptická versus extrasynaptická signalizace NMDA receptoru: důsledky pro neurodegenerativní poruchy. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptická versus extrasynaptická signalizace NMDA receptoru: důsledky pro neurodegenerativní poruchy. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Tiché synapsie a vznik postsynaptického mechanismu pro LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Organizace, kontrola a funkce extrasynaptických NMDA receptorů. Philosophical Transactions Of The Royal Society B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601