Glutamat (neurotransmitter): definition og funktioner

Det glutamat formidler de fleste exciterende synapser i centralnervesystemet (CNS). Det er den vigtigste formidler af sensorisk, motorisk, kognitiv og følelsesmæssig information og er involveret i dannelsen af ​​minder og deres opsving, idet den er til stede i 80-90% af hjernens synapser.

Som om alt dette er ringe fortjeneste, griber det også ind i neuroplasticitet, læringsprocesser og er forløberen for GABA –Hovedhæmmende neurotransmitter i CNS. Hvad mere kan du bede om et molekyle?

Hvad er glutamat?

Eventuelt har været en af ​​de mest undersøgt neurotransmittere i nervesystemet. I de senere år er dets undersøgelse steget på grund af dets forhold til forskellige neurodegenerative patologier (såsom Alzheimers sygdom), hvilket har gjort det til et stærkt lægemiddelmål i forskellige sygdomme.

Det er også værd at nævne, at i betragtning af kompleksiteten af ​​dets receptorer er dette en af ​​de mest komplicerede neurotransmittere at undersøge.

Synteseprocessen

Glutamatsynteseprocessen begynder i Krebs-cyklussen eller tricarboxylsyrecyklussen. Krebs-cyklussen er en metabolisk vej eller, for os at forstå,

en række kemiske reaktioner for at producere cellulær respiration i mitokondrier. En metabolisk cyklus kan forstås som mekanismen for et ur, hvor hvert gear opfylder a funktion og den enkle fejl i en del kan medføre, at uret beskadiges eller ej time. Cyklusser i biokemi er de samme. Et molekyle ændrer gennem kontinuerlige enzymatiske reaktioner - urets gear - dets form og sammensætning for at give anledning til en cellulær funktion. Den vigtigste glutamatforløber vil være alfa-ketoglutarat, som vil modtage en aminogruppe ved transaminering for at blive glutamat.

Det er også værd at nævne en anden ret betydelig forløber: glutamin. Når cellen frigiver glutamat i det ekstracellulære rum, astrocytter - en type celle glial - genindvind dette glutamat, som gennem et enzym kaldet glutaminsyntetase bliver glutamin. Senere, glutamin frigives af astrocytter, som genvindes af neuroner for at blive omdannet tilbage til glutamat. Og muligvis vil mere end en spørge følgende: Og hvis de er nødt til at returnere glutamin til glutamat i neuronen, hvorfor omdanner astrocyten fattig glutamat til glutamin? Nå, jeg ved det heller ikke. Måske er det, at astrocytterne og neuronerne ikke er enige, eller måske er det, at Neurovidenskab Det er så kompliceret Under alle omstændigheder ville jeg lave en gennemgang af astrocytter, fordi deres samarbejde tegner sig for 40% af omsætning glutamat, hvilket betyder det det meste af glutamatet udvindes af disse gliaceller.

Der er andre forløbere og andre veje, hvorved glutamat, der frigives i det ekstracellulære rum, genvindes. For eksempel er der neuroner, der indeholder en specifik glutamattransportør –EAAT1 / 2–, der direkte genvinder glutamat til neuronen og tillader, at det exciterende signal afsluttes. For yderligere undersøgelse af syntesen og metabolismen af ​​glutamat anbefaler jeg at læse bibliografien.

Glutamatreceptorer

Som de normalt lærer os, hver neurotransmitter har sine receptorer på den postsynaptiske celle. Receptorerne, der er placeret på cellemembranen, er proteiner, som en neurotransmitter, hormon, binder til neuropeptid osv. for at give anledning til en række ændringer i den cellulære metabolisme af den celle, hvor den er placeret i receptoren. I neuroner placerer vi generelt receptorer på postsynaptiske celler, selvom det ikke rigtig behøver at være sådan.

De lærer os normalt også det første år, at der er to hovedtyper af receptorer: ionotropisk og metabotropisk. Ionotropika er dem, hvor når deres ligand - "nøglen" til receptoren - binder, åbner de kanaler, der tillader passage af ioner i cellen. Metabotropika, på den anden side, når liganden binder, forårsager ændringer i cellen gennem anden budbringere. I denne gennemgang vil jeg tale om hovedtyperne af ionotrope glutamatreceptorer, selvom jeg anbefaler at studere litteraturen for at forstå metabotrope receptorer. Her er de vigtigste ionotrope receptorer:

• NMDA-modtager.
• AMPA-modtager.
• Kainado-fangst.

NMDA- og AMPA-receptorer og deres nære forhold

Begge typer receptorer menes at være makromolekyler, der består af fire transmembrane domæner - det vil sige de består af fire underenheder, der de krydser lipid-dobbeltlaget af cellemembranen - og begge er glutamatreceptorer, der åbner kationskanaler - positivt ladede ioner. Men alligevel er de væsentligt forskellige.

En af deres forskelle er tærsklen, hvormed de aktiveres. For det første er AMPA-receptorer meget hurtigere at aktivere; mens NMDA-receptorer ikke kan aktiveres, før neuronen har et membranpotentiale på ca. -50mV - en neuron, når den er inaktiveret, er normalt omkring -70mV-. For det andet vil kationetrinet være forskelligt i hvert tilfælde. AMPA-receptorer vil opnå meget højere membranpotentialer end NMDA-receptorer, som vil samarbejde meget mere beskedent. Til gengæld vil NMDA-receptorer opnå langt mere vedvarende aktiveringer over tid end AMPA-receptorer. Derfor, de af AMPA aktiveres hurtigt og producerer stærkere excitatoriske potentialer, men deaktiveres hurtigt. Og de af NMDA tager tid at aktivere, men de formår at opretholde de ophidsende potentialer, de genererer meget længere.

For at forstå det bedre, lad os forestille os, at vi er soldater, og at vores våben repræsenterer de forskellige receptorer. Lad os forestille os, at det ekstracellulære rum er en skyttegrav. Vi har to typer våben: revolver og granater. Granater er enkle og hurtige at bruge: du fjerner ringen, smider den væk og venter på, at den eksploderer. De har meget destruktivt potentiale, men når vi først har kastet dem alle, er det forbi. Revolveren er et våben, der tager tid at indlæse, fordi du skal fjerne tromlen og sætte kuglerne en efter en. Men når vi først har indlæst den, har vi seks skud, som vi kan overleve et stykke tid med, dog med meget mindre potentiale end en granat. Vores hjernerevolvere er NMDA-receptorer, og vores granater er AMPA-receptorer.

Glutamatoverskridelser og deres farer

De siger, at alt for meget er intet godt, og i tilfælde af glutamat er det opfyldt. Derefter vi citerer nogle patologier og neurologiske problemer, hvor et overskud af glutamat er relateret.

1. Glutamatanaloger kan forårsage eksotoksicitet

Lægemidler, der er analoge med glutamat - det vil sige, de udfører den samme funktion som glutamat - såsom NMDA - som NMDA-receptoren skylder sit navn - kan forårsage neurodegenerative effekter ved høje doser i de mest sårbare hjerneområder såsom den buede kerne af hypothalamus. De mekanismer, der er involveret i denne neurodegeneration, er forskellige og involverer forskellige typer glutamatreceptorer.

2. Nogle neurotoksiner, som vi kan indtage i vores diæt, udøver neuronal død gennem overskydende glutamat

Forskellige giftstoffer fra nogle dyr og planter udøver deres virkning gennem glutamat nerveveje. Et eksempel er gift fra frøene til Cycas Circinalis, en giftig plante, som vi kan finde på øen Guam i Stillehavet. Denne gift forårsagede en høj forekomst af Amyotrofisk lateral sklerose på denne ø, hvor dens indbyggere indtog den dagligt og troede, at den var godartet.

3. Glutamat bidrager til iskæmisk neuronal død

Glutamat er den vigtigste neurotransmitter i akutte hjernesygdomme såsom hjerteanfald, hjertestop, præ / perinatal hypoxi. I disse hændelser, hvor der er mangel på ilt i hjernevævet, forbliver neuronerne i en tilstand af permanent depolarisering; på grund af forskellige biokemiske processer. Dette fører til permanent frigivelse af glutamat fra cellerne med efterfølgende vedvarende aktivering af glutamatreceptorer. NMDA-receptoren er især permeabel for calcium sammenlignet med andre ionotrope receptorer, og overskydende calcium fører til neuronal død. Derfor fører hyperaktivitet af glutamaterge receptorer til neuronal død på grund af øget intraneuronal calcium.

4. Epilepsi

Forholdet mellem glutamat og epilepsi er veldokumenteret. Epileptisk aktivitet anses for at være specielt relateret til AMPA-receptorer, selvom efterhånden som epilepsi skrider frem, bliver NMDA-receptorer vigtige.

Er glutamat godt? Er glutamat dårligt?

Når man læser denne type tekst, ender det med at humanisere molekylerne ved at lægge etiketter på dem som "gode" eller "dårlige" - der har et navn og kaldes antropomorfisme, meget moderigtigt tilbage i middelalderen. Virkeligheden er ret langt fra disse forenklede domme.

I et samfund, hvor vi har skabt et begreb "sundhed", er det let for nogle af naturens mekanismer at genere os. Problemet er, at naturen ikke forstår "sundhed". Vi har skabt dette gennem medicin, medicinalindustri og psykologi. Det er et socialt begreb, og som alle sociale begreber er det underlagt samfundets fremskridt, det være sig menneskeligt eller videnskabeligt. Fremskridt viser, at glutamat er forbundet med en række patologier som Alzheimers eller Skizofreni. Dette er ikke et ondt øje med evolutionen for mennesket, snarere er det et biokemisk misforhold mellem et begreb, som naturen stadig ikke forstår: det menneskelige samfund i det 21. århundrede.

Og som altid, hvorfor studere dette? I dette tilfælde synes jeg svaret er meget klart. På grund af den rolle, glutamat har i forskellige neurodegenerative patologier, resulterer det i et vigtigt - men også komplekst - farmakologisk mål. Nogle eksempler på disse sygdomme, selvom vi ikke har talt om dem i denne anmeldelse, fordi jeg overvejer at et indlæg udelukkende kunne skrives om dette, er Alzheimers sygdom og Skizofreni. Subjektivt finder jeg søgningen efter nye stoffer til skizofreni af to hovedårsager: udbredelsen af ​​denne sygdom og sundhedsomkostningerne bærer; og de negative virkninger af nuværende antipsykotika, som i mange tilfælde hindrer overholdelse af terapi.

Tekst korrigeret og redigeret af Frederic Muniente Peix

Bibliografiske referencer:

Bøger:

• Siegel, G. (2006). Grundlæggende neurokemi. Amsterdam: Elsevier.

Artikler:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptisk plasticitet: Flere former, funktioner og mekanismer. Neuropsykofarmakologi, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptisk versus ekstrasynaptisk NMDA-receptorsignalering: implikationer for neurodegenerative lidelser. Naturanmeldelser Neurovidenskab, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptisk versus ekstrasynaptisk NMDA-receptorsignalering: implikationer for neurodegenerative lidelser. Naturanmeldelser Neurovidenskab, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Silent synapses og fremkomsten af ​​en postsynaptisk mekanisme for LTP. Naturanmeldelser Neurovidenskab, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Organisering, kontrol og funktion af ekstrasynaptiske NMDA-receptorer. Filosofiske transaktioner af Royal Society B: Biologiske videnskaber, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601