Modifiche post-traduzionali: cosa sono e come si associano alla malattia

Le proteine ​​sono le macromolecole della vita. Rappresentano l'80% del protoplasma disidratato dell'intera cellula e costituiscono circa il 50% del peso secco di tutti i nostri tessuti, quindi la crescita, la biosintesi e la riparazione dei tessuti dipendono completamente da essi.

L'aminoacido è l'unità base della proteina, perché attraverso legami peptidici consecutivi, queste molecole danno origine alle catene proteiche che conosciamo dalle lezioni di biologia. Gli amminoacidi sono costituiti da carbonio (C), ossigeno (O), azoto (N) e idrogeno (H), 4 dei 5 bioelementi che costituiscono il 96% della massa cellulare della Terra. Per darvi un'idea, abbiamo 550 gigatonnellate di carbonio organico sul pianeta, l'80% del quale proviene dalla materia vegetale che ci circonda.

Il processo di sintesi proteica all'interno della cellula è una complessa danza tra DNA, RNA, enzimi e catene di assemblaggio. In questa occasione, Vi racconteremo alcune pennellate generali sulla formazione delle proteine ​​a livello cellulare, con particolare attenzione alle modificazioni post-traduzionali.

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La base della sintesi proteica nella cellula

Prima di tutto, dobbiamo gettare alcune basi. L'essere umano ha le sue informazioni genetiche all'interno del nucleo (senza contare il DNA mitocondriale), e questo ha alcune sequenze codificanti per proteine ​​o RNA, chiamate geni. Grazie al progetto Human Genome, sappiamo che la nostra specie ha circa 20.000-25.000 geni codificanti, che rappresentano solo l'1,5% del DNA totale nel nostro corpo.

Il DNA è composto da nucleotidi, che sono di 4 tipi, a seconda della base azotata che presentano: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T). Ogni amminoacido è codificato da una tripletta di nucleotidi, noti come "codoni". Ti facciamo l'esempio di alcune terzine:

GCU, GCC, GCA, GCG

Tutte queste triplette o codoni codificano per l'aminoacido alanina, in modo intercambiabile. In ogni caso, questi non provengono direttamente da geni, ma piuttosto sono segmenti di RNA, che si ottengono dalla trascrizione del DNA nucleare. Se conosci la genetica, potresti aver notato che uno dei codoni ha l'uracile (U), l'analogo della timina (T) dell'RNA.

Così che, Durante la trascrizione, dalle informazioni presenti nei geni si forma un RNA messaggero che viaggia all'esterno del nucleo, verso i ribosomi, che si trovano nel citoplasma della cellula.. Qui, i ribosomi "leggono" i diversi codoni e li "traducono" in catene di amminoacidi, che vengono trasportate uno ad uno dall'RNA di trasferimento. Ti facciamo un altro esempio:

GCU-UUU-UCA-CGU

Ciascuno di questi 4 codoni codifica, rispettivamente, per gli amminoacidi alanina, fenilalanina, serina e arginina. Questo esempio teorico sarebbe un tetrapeptide (oligopeptide), poiché per essere una proteina comune deve contenere almeno 100 di questi amminoacidi. In ogni caso, questa spiegazione copre, in modo generale, i processi di trascrizione e traduzione che danno origine alle proteine ​​all'interno delle cellule.

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Cosa sono le modifiche post-traduzionali?

Le modifiche post-traduzionali (PTM) si riferiscono a i cambiamenti chimici che le proteine ​​subiscono una volta che sono state sintetizzate nei ribosomi. La trascrizione e la traduzione danno origine ai propeptidi, che devono essere modificati per ottenere in definitiva la vera funzionalità dell'agente proteico. Questi cambiamenti possono avvenire attraverso meccanismi enzimatici o non enzimatici.

Una delle modifiche post-traduzionali più comuni è l'aggiunta di un gruppo funzionale. Nell'elenco seguente, vi diamo alcuni esempi di questo evento biochimico.

• Acilazione: consiste nell'aggiunta di un gruppo acilico. Il composto che dona questo gruppo è noto come "gruppo acilante". L'aspirina, per esempio, deriva da un processo di acilazione.
• Fosforilazione: consiste nell'aggiunta di un gruppo fosfato. È la modifica post-traduzionale che è associata al trasferimento di energia a livello cellulare.
• Metilazione: aggiungere un gruppo metilico. È un processo epigenetico, poiché la metilazione del DNA impedisce la trascrizione di determinati geni bersaglio.
• Idrossilazione: aggiunta di un gruppo ossidrile (OH). L'aggiunta del gruppo ossidrile alla prolina, ad esempio, è un passaggio essenziale per la formazione del collagene negli esseri viventi.
• Nitrazione: aggiunta di un gruppo nitro.

Esistono molti più meccanismi per l'aggiunta di gruppi funzionali, poiché sono state registrate anche nitrosilazione, glicosilazione, glicazione o prenilazione.. Dalla formazione dei farmaci alla sintesi dei tessuti biologici, tutti questi processi sono essenziali per la sopravvivenza della nostra specie, in un modo o nell'altro.

Come abbiamo detto prima, il genoma umano contiene 25.000 geni, ma il proteoma umano contiene la nostra specie (il totale delle proteine ​​espresse in una cellula) è di circa un milione di unità proteiche. Oltre allo splicing dell'RNA messaggero, le modifiche post-traduzionali sono alla base della diversità proteica nell'uomo, in quanto sono in grado di aggiungere piccole molecole attraverso legami covalenti che modificano completamente la funzionalità del polipeptide.

Oltre all'aggiunta di gruppi specifici, ci sono anche modifiche che legano insieme le proteine. Un esempio di ciò è la sumoilazione, che aggiunge una proteina in miniatura (piccolo modificatore correlato all'ubiquitina, SUMO) alle proteine ​​bersaglio. La degradazione delle proteine ​​e la localizzazione nucleare sono alcuni degli effetti di questo processo.

Un altro importante meccanismo additivo post-traduzionale è l'ubiquitinazione, che, come suggerisce il nome, aggiunge l'ubiquitina alla proteina bersaglio. Una delle molte funzioni di questo processo è quella di dirigere il riciclaggio delle proteine, poiché l'ubiquitina si lega ai polipeptidi che devono essere distrutti.

Oggi, sono state rilevate circa 200 diverse modifiche post-traduzionali, che influenzano molti aspetti della funzionalità cellulare, tra cui meccanismi come il metabolismo, la trasduzione del segnale e la stessa stabilità proteica. Più del 60% delle sezioni proteiche risultanti da modificazioni post-traduzionali sono associate a area della proteina che interagisce direttamente con altre molecole, o che è lo stesso, il suo centro attivo.

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Modifiche post-traduzionali e quadri patologici

La conoscenza di questi meccanismi è di per sé un tesoro per la società, ma le cose si fanno ancora di più interessante quando abbiamo scoperto che le modifiche post-traduzionali hanno utilità anche sul campo medico.

Proteine ​​che hanno al loro interno la sequenza CAAX, cisteina (C) - residuo alifatico (A) - residuo alifatico (A) - qualsiasi aminoacidi (X), fanno parte di molte molecole con lamine nucleari, sono essenziali in vari processi regolatori e, inoltre, Sono presenti anche sulla superficie delle membrane citoplasmatiche (la barriera che delimita l'interno della cellula del Esterno). La sequenza CAAX è stata storicamente associata allo sviluppo di malattie, poiché governa le modificazioni post-traduzionali delle proteine ​​che la presentano.

Come indicato dalla Commissione Europea nell'articolo CAAX Protein Processing in Human DIsease: From Cancer to Progeria, oggi sta cercando di utilizzare come bersagli terapeutici per il cancro e la progeria gli enzimi che processano le proteine ​​con la sequenza CAAX. I risultati sono troppo complessi a livello molecolare per essere descritti in questo spazio, ma il fatto che lo siano L'uso delle modificazioni post-traduzionali come oggetto di studio nelle malattie mostra la sua chiara importanza.

Curriculum vitae

Di tutti i dati presentati in queste righe, ne vogliamo evidenziare uno di particolare importanza: Gli esseri umani hanno circa 25.000 geni diversi nel nostro genoma, ma il proteoma cellulare ammonta a un milione di proteine. Questa figura è possibile grazie a modifiche post-traduzionali, che aggiungono gruppi funzionali e legano proteine ​​tra loro, al fine di conferire specificità alla macromolecola.

Se vogliamo che tu mantenga un'idea centrale, questa è la seguente: il DNA viene trascritto in RNA messaggero, che viaggia dal nucleo al citoplasma cellulare. Qui viene tradotto nella proteina (da cui ospita le sue istruzioni sotto forma di codoni), con l'aiuto dell'RNA di trasferimento e dei ribosomi. Dopo questo complesso processo, avvengono delle modificazioni post-traduzionali, per conferire al protopeptide la sua funzionalità definitiva.

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