Glutamat (nevrotransmiter): opredelitev in funkcije

The glutamat posreduje večino vzbujevalnih sinaps v centralnem živčnem sistemu (CNS). Je glavni posrednik senzoričnih, motoričnih, kognitivnih in čustvenih informacij in sodeluje pri oblikovanju spominov in njihovem okrevanju, saj je prisoten v 80-90% možganskih sinaps.

Kot da je vse to malo zaslug, posega tudi v nevroplastičnost, učne procese in je predhodnik GABA –Glavni zaviralni nevrotransmiter CNS. Kaj več lahko zahtevate od molekule?

Kaj je glutamat?

Mogoče je bil eden najobsežnejših nevrotransmiterjev v živčnem sistemu. V zadnjih letih se njegova študija povečuje zaradi povezave z različnimi nevrodegenerativnimi patologijami (npr Alzheimerjeva bolezen), zaradi česar je močna tarča zdravil pri različnih boleznih.

Omeniti velja tudi, da je to glede na zapletenost njegovih receptorjev eden najbolj zapletenih nevrotransmiterjev za preučevanje.

Postopek sinteze

Postopek sinteze glutamata se začne v Krebsovem ciklusu ali ciklu trikarboksilne kisline. Krebsov cikel je presnovna pot ali, da razumemo,

zaporedje kemičnih reakcij, da se sproži celično dihanje v mitohondrijih. Presnovni cikel lahko razumemo kot mehanizem ure, v katerem vsaka prestava izpolnjuje a funkcija in preprosta okvara dela lahko povzroči, da se ura poškoduje ali ne uro. Cikli v biokemiji so enaki. Molekula z neprekinjenimi encimskimi reakcijami - zobniki ure - spremeni svojo obliko in sestavo, da povzroči celično funkcijo. Glavni predhodnik glutamata bo alfa-ketoglutarat, ki bo s transaminacijo prejel amino skupino, da postane glutamat.

Omeniti velja še eno precej pomembno predhodnico: glutamin. Ko celica sprosti glutamat v zunajcelični prostor, astrociti - vrsta celice glial - obnovite ta glutamat, ki bo preko encima, imenovanega glutamin sintetaza, postal glutamin. Kasneje, astrociti sproščajo glutamin, ki ga nevroni predelajo v glutamat. In verjetno jih bo več vprašalo naslednje: In če morajo glutamin vrniti v glutamat v nevronu, zakaj astrocit pretvori slab glutamat v glutamin? No, tudi jaz ne vem. Mogoče se astrociti in nevroni ne strinjajo ali pa je to Nevroznanost Tako zapleteno je V vsakem primeru sem želel opraviti pregled astrocitov, ker njihovo sodelovanje predstavlja 40% prometa glutamat, kar pomeni, da te glijske celice pridobijo večino glutamata.

Obstajajo tudi druge predhodne sestavine in druge poti, po katerih se glutamat, ki se sprosti v zunajcelični prostor, obnovi. Na primer, obstajajo nevroni, ki vsebujejo določen glutamatni transporter --EAAT1 / 2–, ki glutamat neposredno obnovijo v nevronu in omogočajo zaključek vzbujevalnega signala. Za nadaljnje preučevanje sinteze in presnove glutamata priporočam branje bibliografije.

Glutamatni receptorji

Kot nas običajno učijo, vsak nevrotransmiter ima svoje receptorje na postsinaptični celici. Receptorji, ki se nahajajo na celični membrani, so beljakovine, na katere se veže nevrotransmiter, hormon nevropeptid itd., da povzroči vrsto sprememb v celičnem metabolizmu celice, v kateri se nahaja receptor. V nevronih receptorje običajno postavimo na postsinaptične celice, čeprav v resnici ni treba, da je tako.

Običajno nas v prvem letu tudi naučijo, da obstajata dve glavni vrsti receptorjev: ionotropni in metabotropni. Ionotropiki so tisti, pri katerih se njihov ligand - »ključ« receptorja - veže, odprejo kanale, ki omogočajo prehod ionov v celico. Po drugi strani pa metabotropi, ko se ligand veže, povzročajo spremembe v celici prek drugih sporočil. V tem pregledu bom govoril o glavnih vrstah ionotropnih glutamatnih receptorjev, čeprav priporočam študij literature za razumevanje metabotropnih receptorjev. Tu so glavni ionotropni receptorji:

• Sprejemnik NMDA.
• AMPA sprejemnik.
• Lovilec kainada.

NMDA in AMPA receptorji in njuna tesna povezanost

Verjame se, da sta obe vrsti receptorjev makromolekule, sestavljene iz štirih transmembranskih domen - torej so sestavljene iz štirih podenot, ki prečkajo lipidni dvosloj celične membrane - in oba sta glutamatna receptorja, ki bosta odprla kation kanale - pozitivno nabitih ionov. A kljub temu se bistveno razlikujejo.

Ena od njihovih razlik je prag, pri katerem se aktivirajo. Prvič, AMPA receptorji se veliko hitreje aktivirajo; medtem ko receptorjev NMDA ni mogoče aktivirati, dokler ima nevron membranski potencial približno -50mV - nevron, ko je inaktiviran, je običajno okoli -70mV-. Drugič, korak kationov bo v vsakem primeru drugačen. AMPA receptorji bodo dosegli veliko višji membranski potencial kot receptorji NMDA, ki bodo sodelovali veliko skromneje. V zameno bodo receptorji NMDA sčasoma dosegli veliko bolj trajne aktivacije kot receptorji AMPA. Zato AMPA se hitro aktivirajo in ustvarijo močnejše vzbujevalne potenciale, vendar se hitro deaktivirajo. In NMDA potrebujejo čas, da se aktivirajo, vendar uspevajo ohraniti vzbujevalni potencial, ki ga ustvarijo, veliko dlje.

Da bi ga bolje razumeli, si predstavljajmo, da smo vojaki in da naše orožje predstavlja različne receptorje. Predstavljajmo si, da je zunajcelični prostor jarek. Imamo dve vrsti orožja: revolver in granate. Granate so enostavne in hitre za uporabo: prstan odstranite, zavržete in počakate, da eksplodira. Imajo veliko uničujočega potenciala, a ko smo jih vse zavrgli, je konec. Revolver je orožje, ki potrebuje čas za nalaganje, ker morate odstraniti boben in postaviti krogle eno za drugo. Ko pa ga naložimo, imamo šest strelov, s katerimi lahko nekaj časa preživimo, čeprav z veliko manj potenciala kot granata. Naši možganski revolverji so receptorji NMDA, naše granate pa so receptorji AMPA.

Presežki glutamata in njihove nevarnosti

Pravijo, da v presežku nič ni dobro, v primeru glutamata pa je izpolnjeno. Potem navedli bomo nekaj patologij in nevroloških težav, pri katerih je povezan presežek glutamata.

1. Analogi glutamata lahko povzročijo eksotoksičnost

Zdravila, ki so analogna glutamatu - to pomeni, da imajo enako funkcijo kot glutamat - kot je NMDA -, ki mu receptor NMDA dolguje svoje ime - lahko povzroča nevrodegenerativne učinke pri velikih odmerkih v najbolj ranljivih regijah možganov kot je ločno jedro hipotalamusa. Mehanizmi, ki sodelujejo pri tej nevrodegeneraciji, so raznoliki in vključujejo različne vrste glutamatnih receptorjev.

2. Nekateri nevrotoksini, ki jih lahko zaužijemo v svoji prehrani, povzročajo smrt nevronov zaradi presežka glutamata

Različni strupi nekaterih živali in rastlin učinkujejo skozi glutamatne živčne poti. Primer je strup iz semen Cycas Circinalis, strupene rastline, ki jo najdemo na pacifiškem otoku Guam. Ta strup je povzročil veliko razširjenost Amiotrofična lateralna skleroza na tem otoku, kjer so ga prebivalci vsak dan zaužili, saj so verjeli, da je benigen.

3. Glutamat prispeva k ishemični nevronski smrti

Glutamat je glavni nevrotransmiter pri akutnih možganskih motnjah, kot je srčni napad, srčni zastoj, pre / perinatalna hipoksija. V teh dogodkih, ko v možganskem tkivu primanjkuje kisika, nevroni ostanejo v stanju trajne depolarizacije; zaradi različnih biokemičnih procesov. To vodi do trajnega sproščanja glutamata iz celic, s poznejšo trajno aktivacijo glutamatnih receptorjev. Receptor NMDA je še posebej prepusten za kalcij v primerjavi z drugimi ionotropnimi receptorji, presežek kalcija pa vodi do nevronske smrti. Zato hiperaktivnost glutamatergičnih receptorjev vodi do nevronske smrti zaradi povečanega intranevronskega kalcija.

4. Epilepsija

Razmerje med glutamatom in epilepsijo je dobro dokumentirano. Šteje se, da je epileptična aktivnost še posebej povezana z receptorji AMPA, čeprav z napredovanjem epilepsije postanejo pomembni receptorji NMDA.

Je glutamat dober? Je glutamat slab?

Običajno, ko človek prebere to vrsto besedila, molekule na koncu počloveči, tako da jih označi kot "dobre" ali "slabe" - ki ima ime in se imenuje antropomorfizem, zelo moden v srednjem veku. Resničnost je precej daleč od teh poenostavljenih sodb.

V družbi, v kateri smo ustvarili koncept "zdravja", nas nekateri naravni mehanizmi zlahka motijo. Težava je v tem, da narava ne razume "zdravja". To smo ustvarili z medicino, farmacevtsko industrijo in psihologijo. To je družbeni koncept in kot vsi družbeni koncepti je podvržen napredku družbe, najsi bo to človeška ali znanstvena. Napredek kaže, da je glutamat povezan s številnimi patologijami kot Alzheimerjeva oz Shizofrenija. To ni zlobno oko evolucije za človeka, temveč gre za biokemično neskladje koncepta, ki ga narava še vedno ne razume: človeška družba v 21. stoletju.

In kot vedno, zakaj bi to preučevali? V tem primeru mislim, da je odgovor zelo jasen. Zaradi vloge glutamata pri različnih nevrodegenerativnih patologijah ima za posledico pomemben - čeprav tudi zapleten - farmakološki cilj. Nekaj ​​primerov teh bolezni, čeprav o njih v tem pregledu nismo govorili, ker menim da bi o tem lahko pisali izključno, gre za Alzheimerjevo bolezen in Shizofrenija. Subjektivno se mi zdi iskanje novih zdravil za shizofrenijo iz dveh glavnih razlogov: razširjenost te bolezni in stroški zdravstvenega varstva nosi; in škodljive učinke trenutnih antipsihotikov, ki v mnogih primerih ovirajo upoštevanje terapije.

Besedilo popravil in uredil Frederic Muniente Peix

Bibliografske reference:

Knjige:

• Siegel, G. (2006). Osnovna nevrokemija. Amsterdam: Elsevier.

Članki:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Sinaptična plastičnost: več oblik, funkcij in mehanizmov. Nevropsihofarmakologija, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Sinaptična in ekstrasinaptična signalizacija receptorjev NMDA: posledice za nevrodegenerativne motnje. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Sinaptična in ekstrasinaptična signalizacija receptorjev NMDA: posledice za nevrodegenerativne motnje. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Tihe sinapse in nastanek postsinaptičnega mehanizma za LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Organizacija, nadzor in delovanje ekstrasinaptičnih receptorjev NMDA. Filozofske transakcije kraljeve družbe B: Biološke znanosti, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601