Глутамат (нейромедіатор): визначення та функції

глутамат опосередковує більшість збудливих синапсів у центральній нервовій системі (ЦНС). Він є головним посередником чутливої, рухової, когнітивної та емоційної інформації і бере участь у формуванні спогадів та їх відновленні, присутній у 80-90% синапсів мозку.

Як би все це мало заслуговує, воно також втручається в нейропластичність, процеси навчання і є попередником ГАМК –Головний гальмівний нейромедіатор ЦНС. Що ще можна попросити про молекулу?

Що таке глутамат?

Можливо був одним з найбільш широко вивчених нейромедіаторів нервової системи. Останніми роками його дослідження збільшується завдяки взаємозв'язку з різними нейродегенеративними патологіями (такими як Хвороба Альцгеймера), що зробило його потужним лікарським засобом при різних захворюваннях.

Варто також згадати, що враховуючи складність його рецепторів, це один із найскладніших для вивчення нейромедіаторів.

Процес синтезу

Процес синтезу глутамату починається в циклі Кребса, або циклі трикарбонової кислоти. Цикл Кребса - це метаболічний шлях, або, щоб ми зрозуміли,

послідовність хімічних реакцій з метою створення клітинного дихання в мітохондріях. Під метаболічним циклом можна розуміти механізм годинника, в якому кожна передача виконує a функціонування та проста несправність деталі можуть призвести до пошкодження годинника чи ні год. Цикли в біохімії однакові. Молекула завдяки безперервним ферментативним реакціям - шестерням годинника - змінює свою форму та склад, щоб створити клітинні функції. Основним попередником глутамату буде альфа-кетоглутарат, який отримає аміногрупу шляхом трансамінування, щоб стати глутаматом.

Варто також згадати ще один досить значний попередник: глутамін. Коли клітина вивільняє глутамат у позаклітинний простір, астроцити - це тип клітини гліальний - відновити цей глутамат, який завдяки ферменту, який називається глутамінсинтетаза, стане глутамін. Пізніше, глутамін вивільняється астроцитами, який відновлюється нейронами, щоб перетворитись назад у глутамат. І можливо кілька запитають таке: І якщо їм доведеться повернути глутамін до глутамату в нейроні, чому астроцити перетворюють бідний глутамат в глутамін? Ну, я теж не знаю. Можливо, це те, що астроцити та нейрони не погоджуються, або, можливо, це те, що Неврологія Це так складно У будь-якому випадку, я хотів зробити огляд астроцитів, оскільки їх співпраця становить 40% оборот глутамат, що означає, що більша частина глутамату відновлюється цими гліальними клітинами.

Існують інші попередники та інші шляхи, за допомогою яких відновлюється глутамат, який потрапляє у позаклітинний простір. Наприклад, існують нейрони, які містять специфічний транспортер глутамату –EAAT1 / 2–, які безпосередньо відновлюють глутамат до нейрона і дозволяють припинити збудливий сигнал. Для подальшого вивчення синтезу та метаболізму глутамату я рекомендую прочитати бібліографію.

Рецептори глутамату

Як нас зазвичай вчать, кожен нейромедіатор має свої рецептори на постсинаптичній клітині. Рецептори, розташовані на клітинній мембрані, є білками, до яких нейромедіатор, гормон, нейропептид та ін., щоб спричинити низку змін у клітинному метаболізмі клітини, в якій вона знаходиться рецептор. У нейронах ми зазвичай розміщуємо рецептори на постсинаптичних клітинах, хоча насправді це не повинно бути так.

Вони також зазвичай вчать нас у перший рік перегонів, що існує два основних типи рецепторів: іонотропні та метаботропні. Іонотропи - це ті, в яких, коли їх ліганд - «ключ» рецептора - зв’язується, вони відкривають канали, що дозволяють пропускати іони в клітину. З іншого боку, метаботропи, коли ліганд зв’язується, спричиняють зміни в клітині через другі месенджери. У цьому огляді я розповім про основні типи іонотропних рецепторів глутамату, хоча я рекомендую вивчити літературу, щоб зрозуміти метаботропні рецептори. Ось основні іонотропні рецептори:

• Приймач NMDA.
• Приймач AMPA.
• Ловець кайнадо.

Рецептори NMDA та AMPA та їх тісний взаємозв'язок

Вважається, що обидва типи рецепторів - це макромолекули, що складаються з чотирьох трансмембранних доменів - тобто вони складаються з чотирьох субодиниць, які вони перетинають ліпідний бішар клітинної мембрани - і обидва є глутаматними рецепторами, які відкриють катіонні канали - позитивно заряджені іони. Але навіть незважаючи на це, вони суттєво відрізняються.

Однією з їх відмінностей є поріг, при якому вони активуються. По-перше, рецептори AMPA набагато швидше активуються; в той час як рецептори NMDA не можуть активуватися, поки нейрон не має мембранний потенціал близько -50mV - нейрон, коли він інактивується, зазвичай становить близько -70mV-. По-друге, етап катіонів буде різним у кожному випадку. Рецептори AMPA досягнуть набагато вищого мембранного потенціалу, ніж рецептори NMDA, які співпрацюватимуть набагато скромніше. Натомість рецептори NMDA досягнуть набагато більш стійких активацій з часом, ніж рецептори AMPA. Отже, АМРА швидко активуються і створюють сильніші збудливі потенціали, але швидко деактивуються. А для активації NMDA потрібен час, але їм вдається зберегти збудливий потенціал, який вони генерують, набагато довше.

Щоб краще це зрозуміти, давайте уявимо, що ми солдати і що наша зброя представляє різні рецептори. Уявімо, що позаклітинний простір - це траншея. У нас є два типи зброї: револьвер та гранати. Гранати прості та швидкі у використанні: ви знімаєте кільце, викидаєте його і чекаєте, поки воно вибухне. Вони мають багато руйнівного потенціалу, але як тільки ми їх усіх викинемо, це закінчиться. Револьвер - це зброя, яка вимагає часу для завантаження, тому що вам потрібно зняти барабан і покласти кулі одну за одною. Але як тільки ми його зарядили, у нас є шість пострілів, за допомогою яких ми можемо вижити деякий час, хоча і з набагато меншим потенціалом, ніж граната. Наші револьвери мозку - це рецептори NMDA, а наші гранати - рецептори AMPA.

Надлишки глутамату та їх небезпека

Кажуть, що в надлишку ніщо не є добрим, а у випадку з глутаматом це виконується. Тоді ми наведемо деякі патології та неврологічні проблеми, пов’язані з надлишком глутамату.

1. Аналоги глутамату можуть викликати екзотоксичність

Препарати, аналогічні глутамату - тобто виконують ту саму функцію, що і глутамат - наприклад, NMDA, - яким рецептор NMDA отримав свою назву - може спричинити нейродегенеративні ефекти у високих дозах у найбільш вразливих регіонах мозку такі як дугоподібне ядро ​​гіпоталамуса. Механізми, що беруть участь у цій нейродегенерації, різноманітні і залучають різні типи рецепторів глутамату.

2. Деякі нейротоксини, які ми можемо проковтнути у своєму раціоні, спричиняють загибель нейронів через надлишок глутамату

Різні отрути деяких тварин і рослин здійснюють свій вплив через глутаматні нервові шляхи. Прикладом може служити отрута з насіння Cycas Circinalis, отруйної рослини, яку ми можемо знайти на тихоокеанському острові Гуам. Ця отрута спричинила високу поширеність Аміотрофічний бічний склероз на цьому острові, де його мешканці щодня поглинали його, вважаючи, що він доброякісний.

3. Глутамат сприяє ішемічній смерті нейронів

Глутамат - головний нейромедіатор при гострих розладах мозку, таких як інфаркт, зупинка серця, перед / перинатальна гіпоксія. У цих випадках, коли в мозковій тканині не вистачає кисню, нейрони залишаються у стані постійної деполяризації; внаслідок різних біохімічних процесів. Це призводить до постійного вивільнення глутамату з клітин з подальшою стійкою активацією рецепторів глутамату. Рецептор NMDA особливо проникний для кальцію порівняно з іншими іонотропними рецепторами, а надлишок кальцію призводить до загибелі нейронів. Отже, гіперактивність глутаматергічних рецепторів призводить до загибелі нейронів через збільшення внутрішньонейронного кальцію.

4. Епілепсія

Взаємозв’язок між глутаматом та епілепсією добре задокументований. Вважається, що епілептична активність особливо пов’язана з рецепторами AMPA, хоча в міру прогресування епілепсії рецептори NMDA стають важливими.

Чи хороший глутамат? Глутамат поганий?

Зазвичай, коли хтось читає такий тип тексту, він закінчує гуманізацією молекул, наносячи на них ярлики як "хороший" чи "поганий" - що має назву і називається антропоморфізм, дуже модний ще в середньовічні часи. Реальність далека від цих спрощених суджень.

У суспільстві, в якому ми сформували поняття "здоров'я", деякі природні механізми нас легко турбують. Проблема в тому, що природа не розуміє «здоров’я». Ми створили це завдяки медицині, фармацевтичній промисловості та психології. Це соціальне поняття, і, як і всі соціальні поняття, воно підлягає просуванню суспільства, будь то людське чи наукове. Досягнення показують, що глутамат пов’язаний з низкою патологій як хвороба Альцгеймера або Шизофренія. Це не є злим оком еволюції для людини, скоріше це біохімічна невідповідність концепції, яку природа досі не розуміє: людське суспільство у 21 столітті.

І як завжди, навіщо це вивчати? У цьому випадку я думаю, що відповідь дуже чітка. Завдяки ролі, яку глутамат відіграє у різних нейродегенеративних патологіях, це призводить до важливої ​​- хоча і складної - фармакологічної мішені. Деякі приклади цих захворювань, хоча ми не говорили про них у цьому огляді, оскільки я вважаю що запис може бути написаний виключно про це, це хвороба Альцгеймера та Шизофренія. Суб'єктивно я вважаю пошук нових препаратів для шизофренія з двох основних причин: поширеність цієї хвороби та вартість медичного обслуговування несе; та несприятливі ефекти нинішніх антипсихотиків, які у багатьох випадках перешкоджають дотриманню терапії.

Текст виправлено та відредаговано Фредеріком Муньєнте Пейшем

Бібліографічні посилання:

Книги:

• Зігель, Г. (2006). Основна нейрохімія. Амстердам: Elsevier.

Статті:

• Цитрі, А. & Маленка, Р. (2007). Синаптична пластичність: кілька форм, функцій та механізмів. Нейропсихофармакологія, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Гардінгем, Г. & Бадінг, Х. (2010). Синаптична та екстрасинаптична сигналізація рецепторів NMDA: наслідки для нейродегенеративних розладів. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Гардінгем, Г. & Бадінг, Х. (2010). Синаптична та екстрасинаптична сигналізація рецепторів NMDA: наслідки для нейродегенеративних розладів. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Керхнер, Г. & Ніколл, Р. (2008). Мовчазні синапси та поява постсинаптичного механізму для ЛТП. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Папуен, Т. & Оліет, С. (2014). Організація, контроль та функція екстрасинаптичних рецепторів NMDA. Філософські угоди королівського товариства B: Біологічні науки, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601