Глутамат (невротрансмитер): определение и функции

The глутамат медиира повечето възбуждащи синапси в централната нервна система (ЦНС). Той е основният медиатор на сензорна, двигателна, когнитивна и емоционална информация и участва в формирането на спомени и тяхното възстановяване, като присъства в 80-90% от мозъчните синапси.

Сякаш всичко това е малко заслужаващо, то също се намесва в невропластичността, процесите на обучение и е предшественик на ГАМК –Основният инхибиторен невротрансмитер на ЦНС. Какво повече можете да поискате от молекула?

Какво е глутамат?

Вероятно е един от най-широко изследваните невротрансмитери в нервната система. През последните години изследването му се увеличава поради връзката му с различни невродегенеративни патологии (като Болест на Алцхаймер), което го е превърнало в мощна лекарствена цел при различни заболявания.

Също така си струва да се спомене, че предвид сложността на неговите рецептори, това е един от най-сложните невротрансмитери за изследване.

Процесът на синтез

Процесът на синтез на глутамат започва в цикъла на Кребс или цикъла на трикарбоксилната киселина. Цикълът на Кребс е метаболитен път или, за да разберем,

поредица от химични реакции, за да се предизвика клетъчно дишане в митохондриите. Метаболитният цикъл може да се разбира като механизъм на часовника, при който всяка предавка изпълнява a функцията и обикновената повреда на част може да доведе до повреда или не на часовника час. Циклите в биохимията са еднакви. Чрез непрекъснати ензимни реакции - зъбните колела - променя формата и състава си, за да породи клетъчна функция. Основният предшественик на глутамат ще бъде алфа-кетоглутарат, който ще получи амино група чрез трансаминиране, за да стане глутамат.

Струва си да се спомене и друг доста важен предшественик: глутаминът. Когато клетката освобождава глутамат в извънклетъчното пространство, астроцитите - вид клетка глиален - възстановява този глутамат, който чрез ензим, наречен глутамин синтетаза, ще се превърне глутамин. По късно, глутаминът се освобождава от астроцитите, който се възстановява от невроните, за да се трансформира обратно в глутамат. И евентуално повече от един ще попитат следното: И ако трябва да върнат глутамин към глутамат в неврона, защо астроцитът превръща бедния глутамат в глутамин? Е, и аз не знам. Може би това е, че астроцитите и невроните не са съгласни или може би това е Неврология Толкова е сложно Във всеки случай исках да направя преглед на астроцитите, защото тяхното сътрудничество представлява 40% от оборот глутамат, което означава, че по-голямата част от глутамата се възстановява от тези глиални клетки.

Има и други предшественици и други пътища, по които глутаматът, който се освобождава в извънклетъчното пространство, се възстановява. Например, има неврони, които съдържат специфичен транспортер на глутамат –EAAT1 / 2–, които директно възстановяват глутамата до неврона и позволяват прекратяване на възбудителния сигнал. За по-нататъшно проучване на синтеза и метаболизма на глутамат, препоръчвам да прочетете библиографията.

Глутаматни рецептори

Както обикновено ни учат, всеки невротрансмитер има своите рецептори в постсинаптичната клетка. Рецепторите, разположени върху клетъчната мембрана, са протеини, към които се свързва невротрансмитер, хормон невропептид и др., за да предизвика поредица от промени в клетъчния метаболизъм на клетката, в която тя се намира в рецептора. В невроните обикновено поставяме рецепторите върху постсинаптичните клетки, макар че всъщност не трябва да е така.

Те също така обикновено ни учат през първата година, че има два основни типа рецептори: йонотропни и метаботропни. Йонотропните са тези, при които когато лигандът им - „ключът“ на рецептора - се свърже, те отварят канали, които позволяват преминаването на йони в клетката. От друга страна, метаботропите, когато лигандът се свърже, причиняват промени в клетката чрез вторите пратеници. В този преглед ще говоря за основните видове йонотропни глутаматни рецептори, въпреки че препоръчвам изучаване на литературата, за да се разберат метаботропните рецептори. Ето основните йонотропни рецептори:

• NMDA приемник.
• AMPA приемник.
• Ловецът на Кайнадо.

NMDA и AMPA рецептори и тяхната тясна връзка

Смята се, че и двата типа рецептори са макромолекули, изградени от четири трансмембранни домена - т.е. те са изградени от четири субединици, които те пресичат липидния бислой на клетъчната мембрана - и двамата са глутаматни рецептори, които ще отворят катионни канали - положително заредени йони. Но въпреки това те са значително различни.

Една от разликите им е прагът, при който те се активират. Първо, AMPA рецепторите се активират много по-бързо; докато NMDA рецепторите не могат да бъдат активирани, докато невронът има мембранен потенциал от около -50mV - невронът, когато е инактивиран, обикновено е около -70mV-. Второ, стъпката на катиони ще бъде различна във всеки отделен случай. AMPA рецепторите ще постигнат много по-високи мембранни потенциали от NMDA рецепторите, които ще си сътрудничат много по-скромно. В замяна, NMDA рецепторите ще постигнат много по-продължителни активирания с течение на времето, отколкото AMPA рецепторите. Следователно, тези на AMPA се активират бързо и създават по-силни възбудителни потенциали, но се деактивират бързо. И тези от NMDA отнемат време, за да се активират, но успяват да поддържат възбуждащите потенциали, които генерират, много по-дълго.

За да го разберем по-добре, нека си представим, че сме войници и че оръжията ни представляват различните рецептори. Нека си представим, че извънклетъчното пространство е изкоп. Имаме два вида оръжия: револвер и гранати. Гранатите са лесни и бързи за използване: изваждате пръстена, изхвърляте го и изчаквате да избухне. Те имат много разрушителен потенциал, но след като ги изхвърлим всички, всичко свършва. Револверът е оръжие, което отнема време за зареждане, защото трябва да извадите барабана и да поставите куршумите един по един. Но след като го заредим, имаме шест изстрела, с които можем да оцелеем известно време, макар и с много по-малък потенциал от граната. Нашите мозъчни револвери са NMDA рецептори, а нашите гранати са AMPA рецептори.

Излишъци от глутамат и техните опасности

Казват, че в излишък нищо не е добро и в случая на глутамат това е изпълнено. Тогава ще цитираме някои патологии и неврологични проблеми, при които е свързан излишък на глутамат.

1. Аналозите на глутамат могат да причинят екзотоксичност

Лекарства, аналогични на глутамат - тоест те изпълняват същата функция като глутамат - като NMDA - на което NMDA рецепторът дължи името си - може да причини невродегенеративни ефекти при високи дози в най-уязвимите мозъчни региони като дъговидното ядро ​​на хипоталамуса. Механизмите, участващи в тази невродегенерация, са разнообразни и включват различни видове глутаматни рецептори.

2. Някои невротоксини, които можем да поемем с нашата диета, упражняват невронална смърт чрез излишък на глутамат

Различните отрови на някои животни и растения оказват своето въздействие чрез глутаматните нервни пътища. Пример е отровата от семената на Cycas Circinalis, отровно растение, което можем да намерим на тихоокеанския остров Гуам. Тази отрова причинява голямо разпространение на Амиотрофична латерална склероза на този остров, където жителите му го поглъщали ежедневно, вярвайки, че е доброкачествен.

3. Глутаматът допринася за исхемична невронална смърт

Глутаматът е основният невротрансмитер при остри мозъчни заболявания като инфаркт, сърдечен арест, пре / перинатална хипоксия. При тези събития, при които липсва кислород в мозъчната тъкан, невроните остават в състояние на постоянна деполяризация; поради различни биохимични процеси. Това води до трайно освобождаване на глутамат от клетките, с последващо продължително активиране на глутаматните рецептори. NMDA рецепторът е особено пропусклив за калций в сравнение с други йонотропни рецептори, а излишъкът от калций води до невронална смърт. Следователно, хиперактивността на глутаматергичните рецептори води до невронална смърт поради повишен вътреневронен калций.

4. Епилепсия

Връзката между глутамат и епилепсия е добре документирана. Счита се, че епилептичната активност е особено свързана с AMPA рецепторите, въпреки че с напредването на епилепсията NMDA рецепторите стават важни.

Добър ли е глутаматът? Глутаматът лош ли е?

Обикновено, когато човек чете този тип текст, той накрая хуманизира молекулите, като им поставя етикети като „добри“ или „лоши“ - това има име и се нарича антропоморфизъм, много модерен през средновековието. Реалността е далеч от тези опростени преценки.

В общество, в което сме генерирали концепция за „здраве“, е лесно някои от механизмите на природата да ни притесняват. Проблемът е, че природата не разбира „здраве“. Създадохме това чрез медицина, фармацевтична индустрия и психология. Това е социална концепция и като всички социални концепции е обект на напредъка на обществата, било то човешки или научни. Напредъкът показва, че глутаматът е свързан с редица патологии като Алцхаймер или Шизофрения. Това не е лошо око на еволюцията за човешкото същество, а по-скоро е биохимично несъответствие на концепция, която природата все още не разбира: човешкото общество през 21 век.

И както винаги, защо да изучавате това? В този случай мисля, че отговорът е много ясен. Поради ролята, която има глутаматът при различни невродегенеративни патологии, той води до важна - макар и сложна - фармакологична цел. Някои примери за тези заболявания, въпреки че не сме говорили за тях в този преглед, защото считам че един запис може да бъде написан изключително за това, са болестта на Алцхаймер и Шизофрения. Субективно намирам търсенето на нови лекарства за шизофрения по две основни причини: разпространението на това заболяване и разходите за здравеопазване носи; и неблагоприятните ефекти на настоящите антипсихотици, които в много случаи възпрепятстват спазването на терапията.

Текст, коригиран и редактиран от Frederic Muniente Peix

Библиографски справки:

Книги:

• Сигел, Г. (2006). Основна неврохимия. Амстердам: Elsevier.

Статии:

• Цитри, А. & Маленка, Р. (2007). Синаптична пластичност: множество форми, функции и механизми. Невропсихофармакология, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Хардингам, Г. & Bading, H. (2010). Синаптична срещу екстрасинаптична NMDA рецепторна сигнализация: последици за невродегенеративни нарушения. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Хардингам, Г. & Bading, H. (2010). Синаптична срещу екстрасинаптична NMDA рецепторна сигнализация: последици за невродегенеративни нарушения. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Керчнер, Г. & Никол, Р. (2008). Безшумни синапси и появата на постсинаптичен механизъм за LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Папуен, Т. & Олиет, С. (2014). Организация, контрол и функция на екстрасинаптичните NMDA рецептори. Философски сделки на Кралското общество B: Биологични науки, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601