Glutamaat (neurotransmitter): määratlus ja funktsioonid

The glutamaat vahendab enamikku ergastavatest sünapsidest kesknärvisüsteemis (CNS). See on sensoorse, motoorse, kognitiivse ja emotsionaalse teabe peamine vahendaja ning osaleb mälestuste moodustamises ja nende taastumises, olles 80-90% aju sünapsidest.

Nagu see kõik oleks vähe teenust, sekkub see ka neuroplastilisusse, õppeprotsessidesse ja on eelkäija GABA –KNS-i peamine inhibeeriv neurotransmitter. Mida saab veel molekuli kohta küsida?

Mis on glutamaat?

Võimalik on olnud üks kõige põhjalikumalt uuritud närvisüsteemi neurotransmittereid. Viimastel aastatel on selle uuring üha suurenenud, kuna see on seotud erinevate neurodegeneratiivsete patoloogiatega (nt Alzheimeri tõbi), mis on muutnud selle erinevate haiguste puhul võimsaks narkootikumide sihtmärgiks.

Samuti väärib märkimist, et arvestades retseptorite keerukust, on see üks kõige keerulisemaid uuritavaid neurotransmittereid.

Sünteesiprotsess

Glutamaadi sünteesiprotsess algab Krebsi tsüklis ehk trikarboksüülhappe tsüklis. Krebsi tsükkel on metaboolne rada või meie mõistmiseks

järjestikused keemilised reaktsioonid, et tekitada rakuhingamist mitokondrites. Metaboolse tsükli all võib mõista kella mehhanismi, milles iga käik täidab a funktsioon ja detaili lihtne rike võivad kella kahjustada või mitte tund. Biokeemia tsüklid on samad. Molekul muudab pidevate ensümaatiliste reaktsioonide - kella hammasrataste - kaudu oma kuju ja koostist, et tekitada rakufunktsioon. Peamine glutamaadi eelkäija on alfa-ketoglutaraat, mis saab aminorühma transaminatsiooni teel glutamaadiks.

Mainimist väärib ka teine ​​üsna märkimisväärne eelkäija: glutamiin. Kui rakk vabastab glutamaadi rakuvälisesse ruumi, on astrotsüüdid - teatud tüüpi rakud glial - taastada see glutamaat, millest saab ensüümi nimega glutamiini süntetaas glutamiin. Hiljem astrotsüüdid vabastavad glutamiini, mille taastavad neuronid, et need uuesti glutamaadiks muuta. Ja võib-olla rohkem kui üks küsib järgmist: Ja kui nad peavad glutamiini neuronis glutamaadiks tagasi viima, siis miks muudab astrotsüüt kehva glutamaadi glutamiiniks? Noh, ma ei tea ka. Võib-olla on asi selles, et astrotsüüdid ja neuronid ei nõustu või võib-olla see, et Neuroteadus See on nii keeruline Igal juhul tahtsin teha astrotsüütide ülevaate, kuna nende koostöö moodustab 40% käive glutamaat, mis tähendab seda suurem osa glutamaadist saadakse nende gliiarakkude abil.

On ka teisi eelkäijaid ja muid radu, mille abil taastatakse rakuvälisse ruumi eralduv glutamaat. Näiteks on neuroneid, mis sisaldavad spetsiifilist glutamaadi transportijat –EAAT1 / 2–, mis taastavad glutamaadi otse neuronisse ja võimaldavad ergastussignaali lõpetada. Glutamaadi sünteesi ja ainevahetuse edasiseks uurimiseks soovitan lugeda bibliograafiat.

Glutamaadi retseptorid

Nagu nad meid tavaliselt õpetavad, igal neurotransmitteril on postsünaptilises rakus retseptorid. Rakumembraanil asuvad retseptorid on valgud, millega seondub neurotransmitter hormoon neuropeptiid jne, et tekitada mitmeid muutusi raku ainevahetuses rakus, milles see asub retseptor. Neuronites paigutame retseptorid üldiselt postsünaptilistele rakkudele, kuigi see ei pea tegelikult nii olema.

Samuti õpetavad nad esimesel aastal meile tavaliselt, et retseptoreid on kahte tüüpi: ionotroopsed ja metabotroopsed. Ionotroopsed ained on need, milles nende ligand - retseptori "võti" - seondudes avavad nad kanaleid, mis võimaldavad ioonide liikumist rakku. Metabotroopsed ravimid seevastu, kui ligand seondub, põhjustavad muutusi rakus läbi teiste käskjalade. Selles ülevaates räägin ionotroopsete glutamaadi retseptorite peamistest tüüpidest, kuigi soovitan metabotroopsete retseptorite mõistmiseks uurida kirjandust. Siin on peamised ionotroopsed retseptorid:

• NMDA vastuvõtja.
• AMPA vastuvõtja.
• Kainado püüdja.

NMDA ja AMPA retseptorid ning nende lähedased seosed

Mõlemat tüüpi retseptoreid peetakse makromolekulideks, mis koosnevad neljast transmembraansest domeenist - see tähendab, et need koosnevad neljast alaühikust, mis nad läbivad rakumembraani kahekordse lipiidkihi - ja mõlemad on glutamaadi retseptorid, mis avavad katioonikanaleid - positiivselt laetud ioonid. Kuid isegi siis on need oluliselt erinevad.

Üks nende erinevustest on künnis, mille juures nad aktiveeritakse. Esiteks on AMPA retseptorid palju kiiremini aktiveeruvad; samas kui NMDA retseptoreid ei saa aktiveerida enne, kui neuroni membraanipotentsiaal on umbes -50mV - inaktiveeritud neuron on tavaliselt umbes -70mV-. Teiseks on katioonide samm igal juhul erinev. AMPA retseptorid saavutavad palju suurema membraanipotentsiaali kui NMDA retseptorid, mis teevad koostööd palju tagasihoidlikumalt. Vastutasuks saavutavad NMDA retseptorid aja jooksul palju püsivama aktivatsiooni kui AMPA retseptorid. Seetõttu AMPA omad aktiveeruvad kiiresti ja tekitavad tugevama ergutuspotentsiaali, kuid deaktiveeruvad kiiresti. Ja NMDA-de aktiveerimine võtab aega, kuid nad suudavad säilitada genereeritavaid potentsiaale palju kauem.

Selle paremaks mõistmiseks kujutame ette, et oleme sõdurid ja meie relvad esindavad erinevaid retseptoreid. Kujutame ette, et rakuväline ruum on kaevik. Meil on kahte tüüpi relvi: revolver ja granaadid. Granaadid on lihtsad ja kiiresti kasutatavad: eemaldate sõrmuse, viskate selle ära ja ootate, kuni see plahvatab. Neil on palju hävitavat potentsiaali, kuid kui oleme nad kõik minema visanud, on see kõik läbi. Revolver on relv, mille laadimine võtab aega, sest peate trumli eemaldama ja kuulid ükshaaval panema. Kuid kui see on laaditud, on meil kuus lasku, millega suudame mõnda aega ellu jääda, kuigi granaadiga võrreldes palju vähem potentsiaali. Meie aju revolverid on NMDA retseptorid ja granaadid on AMPA retseptorid.

Glutamaadi liialdused ja nende ohud

Nad ütlevad, et liiga palju pole midagi head ja glutamaadi puhul see on täidetud. Siis tsiteerime mõningaid patoloogiaid ja neuroloogilisi probleeme, milles glutamaadi liig on seotud.

1. Glutamaadi analoogid võivad põhjustada eksotoksilisust

Glutamaadiga analoogsed ravimid - see tähendab, et neil on sama funktsioon nagu glutamaadil - näiteks NMDA -, millele NMDA retseptor võlgneb oma nime - võib kõige haavatavamates ajupiirkondades suurtes annustes põhjustada neurodegeneratiivseid toimeid nagu hüpotalamuse kaarjas tuum. Selles neurodegeneratsioonis osalevad mehhanismid on erinevad ja hõlmavad erinevat tüüpi glutamaadi retseptoreid.

2. Mõned neurotoksiinid, mida saame oma dieedil sisse võtta, põhjustavad liigse glutamaadi kaudu neuronite surma

Mõne looma ja taime erinevad mürgid avaldavad mõju glutamaadi närviradade kaudu. Näiteks võib tuua mürgise taime Cycas Circinalis seemnetest pärineva mürgi, mida võime leida Vaikse ookeani Guami saarelt. See mürk põhjustas kõrge levimust Amüotroofiline lateraalskleroos sellel saarel, kus selle elanikud neelasid seda iga päev, arvates, et see on healoomuline.

3. Glutamaat aitab kaasa isheemilisele neuronite surmale

Glutamaat on peamine neurotransmitter ägedate ajukahjustuste, näiteks südameataki korral, südameseiskus, pre- / perinataalne hüpoksia. Nendel sündmustel, kus ajukoes on hapnikupuudus, jäävad neuronid püsivaks depolarisatsiooniks; erinevate biokeemiliste protsesside tõttu. See viib glutamaadi püsiva vabanemiseni rakkudest, millele järgneb glutamaadi retseptorite pidev aktiveerimine. NMDA retseptor on kaltsiumi eriti hästi läbilaskev võrreldes teiste ionotroopsete retseptoritega ja kaltsiumi liig põhjustab neuronite surma. Seetõttu põhjustab glutamatergiliste retseptorite hüperaktiivsus suurenenud intraneuronaalse kaltsiumi tõttu neuronite surma.

4. Epilepsia

Glutamaadi ja epilepsia suhe on hästi dokumenteeritud. Epileptilist aktiivsust peetakse eriti seotud AMPA retseptoritega, kuigi epilepsia progresseerumisel muutuvad NMDA retseptorid oluliseks.

Kas glutamaat on hea? Kas glutamaat on halb?

Tavaliselt lõpetab ta seda tüüpi teksti lugedes molekulid, pannes neile sildid "hea" või "halb" - millel on nimi ja mida nimetatakse antropomorfism, keskajal väga moes. Tegelikkus on neist lihtsustatud hinnangutest üsna kaugel.

Ühiskonnas, kus oleme loonud "tervise" kontseptsiooni, on mõnel loodusmehhanismil lihtne meid häirida. Probleem on selles, et loodus ei saa "tervisest" aru. Oleme selle loonud meditsiini, farmaatsiatööstuse ja psühholoogia kaudu. See on sotsiaalne kontseptsioon ja nagu kõik sotsiaalsed kontseptsioonid, sõltub see ka ühiskondlikust arengust, olgu see siis inimlik või teaduslik. Edusammud näitavad, et glutamaat on seotud paljude patoloogiatega nagu Alzheimeri tõbi või Skisofreenia. See ei ole inimese evolutsiooni kuri silm, pigem on see biokeemiline mittevastavus mõistele, mida loodus siiani ei mõista: inimühiskond 21. sajandil.

Ja nagu alati, miks seda uurida? Ma arvan, et antud juhul on vastus väga selge. Tänu glutamaadi rollile erinevates neurodegeneratiivsetes patoloogiates on selle tulemuseks oluline - kuigi ka keeruline - farmakoloogiline sihtmärk. Mõned näited nendest haigustest, ehkki me pole selles ülevaates neist rääkinud, sest ma kaalun et sissekande võiks kirjutada eranditult selle kohta, on Alzheimeri tõbi ja Skisofreenia. Subjektiivselt leian uute ravimite otsimist skisofreenia kahel peamisel põhjusel: selle haiguse levimus ja tervishoiukulud kannab; ja praeguste antipsühhootikumide kahjulikud mõjud, mis paljudel juhtudel takistavad ravist kinnipidamist.

Teksti parandas ja redigeeris Frederic Muniente Peix

Bibliograafilised viited:

Raamatud:

• Siegel, G. (2006). Põhiline neurokeemia. Amsterdam: Elsevier.

Artiklid:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Sünaptiline plastilisus: mitu vormi, funktsiooni ja mehhanismi. Neuropsühhofarmakoloogia, 33 (1), 18–41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Sünaptiline versus ekstrasünaptiline NMDA retseptori signaalimine: mõju neurodegeneratiivsetele häiretele. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Sünaptiline versus ekstrasünaptiline NMDA retseptori signaalimine: mõju neurodegeneratiivsetele häiretele. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Vaikne sünaps ja LTP jaoks postsünaptilise mehhanismi tekkimine. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papuiin, T. & Oliet, S. (2014). Ekstrasünaptiliste NMDA retseptorite korraldus, kontroll ja funktsioon. Kuningliku Seltsi filosoofilised tehingud B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601