Glutamat (neurotransmitter): definisi dan fungsi

Itu glutamat memediasi sebagian besar sinapsis rangsang di Sistem Saraf Pusat (SSP). Ini adalah mediator utama informasi sensorik, motorik, kognitif dan emosional dan terlibat dalam pembentukan ingatan dan pemulihannya, hadir di 80-90% sinapsis otak.

Seolah-olah semua ini adalah manfaat kecil, itu juga mengintervensi neuroplastisitas, proses pembelajaran dan merupakan pendahulu dari GABA – Neurotransmiter penghambat utama SSP. Apa lagi yang bisa Anda minta dari sebuah molekul?

Apa itu glutamat?

Mungkin telah menjadi salah satu neurotransmiter yang paling banyak dipelajari dalam sistem saraf. Dalam beberapa tahun terakhir studinya telah meningkat karena hubungannya dengan berbagai patologi neurodegeneratif (seperti: penyakit alzheimer), yang menjadikannya sebagai target obat yang ampuh dalam berbagai penyakit.

Perlu juga disebutkan bahwa mengingat kompleksitas reseptornya, ini adalah salah satu neurotransmiter yang paling rumit untuk dipelajari.

Proses sintesis

Proses sintesis glutamat dimulai pada siklus Krebs, atau siklus asam trikarboksilat. Siklus Krebs adalah jalur metabolisme atau, untuk kita pahami,

suksesi reaksi kimia untuk menghasilkan respirasi seluler di mitokondria. Siklus metabolisme dapat dipahami sebagai mekanisme jam, di mana setiap roda gigi memenuhi a fungsi dan kegagalan sederhana suatu bagian dapat menyebabkan jam tangan rusak atau tidak jam. Siklus dalam biokimia adalah sama. Sebuah molekul, melalui reaksi enzimatik terus menerus – roda gigi jam –, mengubah bentuk dan komposisinya untuk menghasilkan fungsi seluler. Prekursor glutamat utama adalah alfa-ketoglutarat, yang akan menerima gugus amino melalui transaminasi menjadi glutamat.

Perlu juga disebutkan prekursor lain yang cukup signifikan: glutamin. Ketika sel melepaskan glutamat ke ruang ekstraseluler, astrosit - sejenis sel glial - memulihkan glutamat ini yang, melalui enzim yang disebut glutamin sintetase, akan menjadi glutamin. Kemudian, glutamin dilepaskan oleh astrosit, yang dipulihkan oleh neuron untuk diubah kembali menjadi glutamat. Dan mungkin lebih dari satu orang akan menanyakan hal berikut: Dan jika mereka harus mengembalikan glutamin menjadi glutamat di neuron, mengapa astrosit mengubah glutamat yang buruk menjadi glutamin? Yah, saya juga tidak tahu. Mungkin karena astrosit dan neuron tidak setuju atau mungkin karena ilmu saraf Ini rumit Bagaimanapun, saya ingin membuat ulasan tentang astrosit karena kolaborasi mereka menyumbang 40% dari pergantian glutamat, yang artinya sebagian besar glutamat dipulihkan oleh sel-sel glial ini.

Ada prekursor lain dan jalur lain dimana glutamat yang dilepaskan ke ruang ekstraseluler dipulihkan. Misalnya, ada neuron yang mengandung transporter glutamat spesifik –EAAT1 / 2– yang secara langsung memulihkan glutamat ke neuron dan memungkinkan sinyal rangsang dihentikan. Untuk studi lebih lanjut tentang sintesis dan metabolisme glutamat, saya sarankan membaca daftar pustaka.

Reseptor glutamat

Seperti yang biasa mereka ajarkan kepada kami, setiap neurotransmitter memiliki reseptornya di sel postsinaptik. Reseptor, terletak di membran sel, adalah protein yang mengikat neurotransmitter, hormon neuropeptida, dll., untuk menimbulkan serangkaian perubahan dalam metabolisme seluler sel di mana ia berada reseptor. Dalam neuron kita biasanya menempatkan reseptor pada sel pascasinaps, meskipun sebenarnya tidak harus seperti itu.

Mereka juga biasanya mengajari kita di tahun pertama bahwa ada dua jenis reseptor utama: ionotropik dan metabotropik. Ionotropics adalah mereka di mana ketika ligan mereka - "kunci" dari reseptor - mengikat, mereka membuka saluran yang memungkinkan lewatnya ion ke dalam sel. Metabotropics, di sisi lain, ketika ligan mengikat, menyebabkan perubahan dalam sel melalui utusan kedua. Dalam ulasan ini saya akan berbicara tentang jenis utama reseptor glutamat ionotropik, meskipun saya merekomendasikan mempelajari literatur untuk memahami reseptor metabotropik. Berikut adalah reseptor ionotropik utama:

• penerima NMDA.
• penerima AMPA.
• penangkap kainado.

Reseptor NMDA dan AMPA dan hubungan dekatnya

Kedua jenis reseptor diyakini sebagai makromolekul yang terdiri dari empat domain transmembran - yaitu, mereka terdiri dari empat subunit yang mereka melintasi lapisan ganda lipid dari membran sel - dan keduanya adalah reseptor glutamat yang akan membuka saluran kation - ion bermuatan positif. Tetapi meskipun demikian, mereka berbeda secara signifikan.

Salah satu perbedaan mereka adalah ambang batas di mana mereka diaktifkan. Pertama, reseptor AMPA jauh lebih cepat untuk diaktifkan; sedangkan reseptor NMDA tidak dapat diaktifkan sampai neuron memiliki potensial membran sekitar -50mV - neuron ketika dinonaktifkan biasanya sekitar -70mV-. Kedua, langkah kation akan berbeda dalam setiap kasus. Reseptor AMPA akan mencapai potensi membran yang jauh lebih tinggi daripada reseptor NMDA, yang akan berkolaborasi jauh lebih sederhana. Sebagai imbalannya, reseptor NMDA akan mencapai aktivasi yang jauh lebih berkelanjutan dari waktu ke waktu daripada reseptor AMPA. Karena itu, yang dari AMPA aktif dengan cepat dan menghasilkan potensi rangsang yang lebih kuat, tetapi dinonaktifkan dengan cepat. Dan orang-orang dari NMDA membutuhkan waktu untuk mengaktifkan, tetapi mereka berhasil mempertahankan potensi rangsang yang mereka hasilkan lebih lama.

Untuk memahaminya dengan lebih baik, mari kita bayangkan bahwa kita adalah tentara dan senjata kita mewakili reseptor yang berbeda. Mari kita bayangkan bahwa ruang ekstraseluler adalah parit. Kami memiliki dua jenis senjata: revolver dan granat. Granat sederhana dan cepat digunakan: Anda melepas cincinnya, membuangnya dan menunggu sampai meledak. Mereka memiliki banyak potensi destruktif, tetapi begitu kita membuang semuanya, semuanya berakhir. Revolver adalah senjata yang membutuhkan waktu untuk memuat karena Anda harus melepas drum dan memasukkan peluru satu per satu. Tapi begitu kami mengisinya, kami memiliki enam tembakan yang dengannya kami dapat bertahan untuk sementara waktu, meskipun dengan potensi yang jauh lebih kecil daripada granat. Revolver otak kita adalah reseptor NMDA dan granat kita adalah reseptor AMPA.

Kelebihan glutamat dan bahayanya

Mereka mengatakan bahwa berlebihan tidak ada yang baik dan dalam kasus glutamat itu terpenuhi. Kemudian kami akan mengutip beberapa patologi dan masalah neurologis di mana kelebihan glutamat terkait.

1. Analog glutamat dapat menyebabkan eksotoksisitas

Obat analog dengan glutamat - yaitu, mereka memenuhi fungsi yang sama seperti glutamat - seperti NMDA - yang reseptor NMDA berutang namanya - dapat menyebabkan efek neurodegeneratif pada dosis tinggi di daerah otak yang paling rentan seperti nukleus arkuata hipotalamus. Mekanisme yang terlibat dalam neurodegenerasi ini beragam dan melibatkan berbagai jenis reseptor glutamat.

2. Beberapa neurotoksin yang dapat kita konsumsi dalam makanan kita menyebabkan kematian neuron melalui kelebihan glutamat

Racun yang berbeda dari beberapa hewan dan tumbuhan mengerahkan efeknya melalui jalur saraf glutamat. Contohnya adalah racun dari biji Cycas Circinalis, tanaman beracun yang bisa kita temukan di pulau Pasifik Guam. Racun ini menyebabkan prevalensi yang tinggi dari Sklerosis Lateral Amyotrofik di pulau ini di mana penduduknya menelannya setiap hari, percaya itu jinak.

3. Glutamat berkontribusi pada kematian neuronal iskemik

Glutamat adalah neurotransmitter utama pada gangguan otak akut seperti serangan jantung, henti jantung, hipoksia pra/perinatal. Dalam peristiwa di mana ada kekurangan oksigen di jaringan otak, neuron tetap dalam keadaan depolarisasi permanen; karena proses biokimia yang berbeda. Hal ini menyebabkan pelepasan glutamat permanen dari sel, dengan aktivasi berkelanjutan berikutnya dari reseptor glutamat. Reseptor NMDA sangat permeabel terhadap kalsium dibandingkan dengan reseptor ionotropik lainnya, dan kelebihan kalsium menyebabkan kematian neuron. Oleh karena itu, hiperaktivitas reseptor glutamatergik menyebabkan kematian neuron karena peningkatan kalsium intraneuronal.

4. Epilepsi

Hubungan antara glutamat dan epilepsi didokumentasikan dengan baik. Aktivitas epilepsi dianggap terutama terkait dengan reseptor AMPA, meskipun seiring perkembangan epilepsi, reseptor NMDA menjadi penting.

Apakah glutamat baik? Apakah glutamat buruk?

Biasanya, ketika seseorang membaca teks jenis ini, ia akhirnya memanusiakan molekul dengan memberi label pada mereka sebagai "baik" atau "buruk" - yang memiliki nama dan disebut antropomorphisme, sangat modis kembali di abad pertengahan. Kenyataannya cukup jauh dari penilaian sederhana ini.

Dalam masyarakat di mana kita telah menghasilkan konsep "kesehatan", mudah bagi beberapa mekanisme alam untuk mengganggu kita. Masalahnya adalah alam tidak mengerti "kesehatan". Kami telah menciptakan ini melalui obat-obatan, industri farmasi dan psikologi. Ini adalah konsep sosial, dan seperti semua konsep sosial, ia tunduk pada kemajuan masyarakat, baik itu manusia atau ilmiah. Kemajuan menunjukkan bahwa glutamat dikaitkan dengan sejumlah patologi seperti Alzheimer atau Skizofrenia. Ini bukan mata jahat evolusi manusia, melainkan ketidakcocokan biokimia dari konsep yang masih belum dipahami alam: masyarakat manusia di abad ke-21.

Dan seperti biasa, mengapa mempelajari ini? Dalam hal ini saya pikir jawabannya sangat jelas. Karena peran glutamat dalam berbagai patologi neurodegeneratif, ini menghasilkan target farmakologis yang penting - meskipun juga kompleks.. Beberapa contoh penyakit ini, meskipun kami belum membicarakannya dalam ulasan ini karena saya menganggapnya bahwa entri dapat ditulis secara eksklusif tentang ini, adalah penyakit Alzheimer dan Skizofrenia. Secara subyektif, saya menemukan pencarian obat baru untuk skizofrenia karena dua alasan utama: prevalensi penyakit ini dan biaya perawatan kesehatan membawa; dan efek samping antipsikotik saat ini, yang dalam banyak kasus menghambat kepatuhan terhadap terapi.

Teks dikoreksi dan diedit oleh Frederic Muniente Peix

Referensi bibliografi:

Buku:

• Sigel, G. (2006). Neurokimia dasar. Amsterdam: Elsevier.

Artikel:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Plastisitas Sinaptik: Berbagai Bentuk, Fungsi, dan Mekanisme. Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Pensinyalan reseptor NMDA sinaptik versus ekstrasinaptik: implikasi untuk gangguan neurodegeneratif. Nature Review Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Pensinyalan reseptor NMDA sinaptik versus ekstrasinaptik: implikasi untuk gangguan neurodegeneratif. Nature Review Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerner, G. & Nicoll, R. (2008). Sinapsis senyap dan munculnya mekanisme pascasinaps untuk LTP. Nature Review Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papoin, T. & Oliet, S. (2014). Organisasi, kontrol dan fungsi reseptor NMDA ekstrasinaptik. Transaksi Filosofis Royal Society B: Ilmu Biologi, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601