Glutammato (neurotrasmettitore): definizione e funzioni

Il glutammato media la maggior parte delle sinapsi eccitatorie nel Sistema Nervoso Centrale (SNC). È il principale mediatore delle informazioni sensoriali, motorie, cognitive ed emotive ed è coinvolto nella formazione dei ricordi e nel loro recupero, essendo presente nell'80-90% delle sinapsi cerebrali.

Come se tutto questo fosse poco merito, interviene anche nella neuroplasticità, nei processi di apprendimento ed è precursore di GABA –Il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC–. Cosa si può chiedere di più a una molecola?

Cos'è il glutammato?

Possibilmente è stato uno dei neurotrasmettitori più studiati nel sistema nervoso. Negli ultimi anni il suo studio è andato aumentando a causa della sua relazione con varie patologie neurodegenerative (come malattia di Alzheimer), che lo ha reso un potente bersaglio farmacologico in varie malattie.

Vale anche la pena ricordare che, data la complessità dei suoi recettori, questo è uno dei neurotrasmettitori più complicati da studiare.

Il processo di sintesi

Il processo di sintesi del glutammato inizia nel ciclo di Krebs, o ciclo dell'acido tricarbossilico. Il ciclo di Krebs è una via metabolica o, per capirci, una successione di reazioni chimiche per produrre la respirazione cellulare nei mitocondri. Un ciclo metabolico può essere inteso come il meccanismo di un orologio, in cui ogni ingranaggio compie una funzione e il semplice guasto di una parte può causare il danneggiamento o meno dell'orologio ora. I cicli in biochimica sono gli stessi. Una molecola, attraverso continue reazioni enzimatiche –gli ingranaggi dell'orologio–, cambia forma e composizione per dar luogo ad una funzione cellulare. Il principale precursore del glutammato sarà l'alfa-chetoglutarato, che riceverà un gruppo amminico per transaminazione per diventare glutammato.

Vale anche la pena menzionare un altro precursore abbastanza significativo: la glutammina. Quando la cellula rilascia glutammato nello spazio extracellulare, gli astrociti - un tipo di cellula gliale - recuperare questo glutammato che, attraverso un enzima chiamato glutammina sintetasi, diventerà glutammina. Dopo, la glutammina viene rilasciata dagli astrociti, che viene recuperata dai neuroni per essere ritrasformata in glutammato. E forse più di uno chiederà quanto segue: e se devono restituire la glutammina al glutammato nel neurone, perché l'astrocita converte il glutammato povero in glutammina? Beh, non lo so neanche io. Forse è che astrociti e neuroni non vanno d'accordo o forse è che il Neuroscienza È così complicato In ogni caso ho voluto fare una recensione sugli astrociti perché la loro collaborazione rappresenta il 40% del of turnover glutammato, il che significa che la maggior parte del glutammato viene recuperato da queste cellule gliali.

Esistono altri precursori e altre vie attraverso le quali viene recuperato il glutammato rilasciato nello spazio extracellulare. Ad esempio, ci sono neuroni che contengono uno specifico trasportatore del glutammato –EAAT1 / 2– che recuperano direttamente il glutammato al neurone e consentono la terminazione del segnale eccitatorio. Per ulteriori approfondimenti sulla sintesi e sul metabolismo del glutammato consiglio la lettura della bibliografia.

Recettori del glutammato

Come di solito ci insegnano, ogni neurotrasmettitore ha i suoi recettori sulla cellula postsinaptica. I recettori, situati sulla membrana cellulare, sono proteine ​​a cui si lega un neurotrasmettitore, ormone neuropeptide, ecc., per dare luogo ad una serie di cambiamenti nel metabolismo cellulare della cellula in cui si trova in il recettore. Nei neuroni generalmente posizioniamo i recettori sulle cellule postsinaptiche, anche se in realtà non deve essere così.

Di solito ci insegnano anche nel primo anno che ci sono due tipi principali di recettori: ionotropici e metabotropici. Gli ionotropi sono quelli in cui quando il loro ligando - la "chiave" del recettore - si lega, aprono canali che consentono il passaggio degli ioni nella cellula. I metabotropi, d'altra parte, quando il ligando si lega, causano cambiamenti nella cellula attraverso secondi messaggeri. In questa recensione parlerò dei principali tipi di recettori ionotropici del glutammato, anche se consiglio di studiare la letteratura per capire i recettori metabotropici. Ecco i principali recettori ionotropici:

• ricevitore NMDA.
• Ricevitore AMPA.
• Cacciatore di Kainado.

Recettori NMDA e AMPA e loro stretta relazione

Si ritiene che entrambi i tipi di recettori siano macromolecole costituite da quattro domini transmembrana, ovvero da quattro subunità che attraversano il doppio strato lipidico della membrana cellulare - ed entrambi sono recettori del glutammato che apriranno i canali cationici - ioni caricati positivamente. Ma anche così, sono significativamente diversi.

Una delle loro differenze è la soglia alla quale vengono attivati. Primo, i recettori AMPA sono molto più veloci da attivare; mentre i recettori NMDA non possono essere attivati ​​finché il neurone non ha un potenziale di membrana di circa -50 mV - un neurone quando è inattivato è solitamente intorno a -70 mV-. In secondo luogo, il passaggio dei cationi sarà diverso in ciascun caso. I recettori AMPA raggiungeranno potenziali di membrana molto più elevati rispetto ai recettori NMDA, che collaboreranno in modo molto più modesto. In cambio, i recettori NMDA otterranno attivazioni molto più sostenute nel tempo rispetto ai recettori AMPA. Perciò, quelli di AMPA si attivano rapidamente e producono potenziali eccitatori più forti, ma si disattivano rapidamente. E quelli di NMDA impiegano tempo per attivarsi, ma riescono a mantenere i potenziali eccitatori che generano molto più a lungo.

Per capirlo meglio, immaginiamo di essere soldati e che le nostre armi rappresentino i diversi recettori. Immaginiamo che lo spazio extracellulare sia una trincea. Abbiamo due tipi di armi: revolver e granate. Le granate sono semplici e veloci da usare: rimuovi l'anello, lo butti via e aspetti che esploda. Hanno un grande potenziale distruttivo, ma una volta che li abbiamo buttati via tutti, è finita. Il revolver è un'arma che richiede tempo per caricare perché devi rimuovere il tamburo e mettere i proiettili uno per uno. Ma una volta che l'abbiamo caricata abbiamo sei colpi con cui possiamo sopravvivere per un po', anche se con molto meno potenziale di una granata. I nostri revolver cerebrali sono recettori NMDA e le nostre granate sono recettori AMPA.

Eccessi di glutammato e loro pericoli

Dicono che in eccesso niente va bene e nel caso del glutammato è vero. Poi citeremo alcune patologie e problemi neurologici in cui è correlato un eccesso di glutammato.

1. Gli analoghi del glutammato possono causare esotossicità

Farmaci analoghi al glutammato - cioè svolgono la stessa funzione del glutammato - come NMDA - da cui prende il nome il recettore NMDA - può causare effetti neurodegenerativi a dosi elevate nelle regioni cerebrali più vulnerabili come il nucleo arcuato dell'ipotalamo. I meccanismi coinvolti in questa neurodegenerazione sono diversi e coinvolgono diversi tipi di recettori del glutammato.

2. Alcune neurotossine che possiamo ingerire nella nostra dieta provocano la morte neuronale per eccesso di glutammato

Diversi veleni di alcuni animali e piante esercitano i loro effetti attraverso le vie nervose del glutammato. Un esempio è il veleno dei semi di Cycas Circinalis, una pianta velenosa che possiamo trovare sull'isola del Pacifico di Guam. Questo veleno ha causato un'alta prevalenza di Sclerosi laterale amiotrofica su quest'isola dove i suoi abitanti lo ingerivano quotidianamente, ritenendolo benigno.

3. Il glutammato contribuisce alla morte neuronale ischemica

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore nei disturbi cerebrali acuti come l'infarto, arresto cardiaco, ipossia pre/perinatale. In questi eventi in cui c'è carenza di ossigeno nel tessuto cerebrale, i neuroni rimangono in uno stato di depolarizzazione permanente; a causa di diversi processi biochimici. Ciò porta al rilascio permanente di glutammato dalle cellule, con successiva attivazione prolungata dei recettori del glutammato. Il recettore NMDA è particolarmente permeabile al calcio rispetto ad altri recettori ionotropici e l'eccesso di calcio porta alla morte neuronale. Pertanto, l'iperattività dei recettori glutamatergici porta alla morte neuronale a causa dell'aumento del calcio intraneuronale.

4. Epilessia

La relazione tra glutammato ed epilessia è ben documentata. L'attività epilettica è considerata particolarmente correlata ai recettori AMPA, sebbene con il progredire dell'epilessia i recettori NMDA diventino importanti.

Il glutammato fa bene? Il glutammato fa male?

Di solito, quando si legge questo tipo di testo, si finisce per umanizzare le molecole etichettandole come "buono" o "cattivo" - che ha un nome e si chiama antropomorfismo, molto in voga nel medioevo. La realtà è abbastanza lontana da questi giudizi semplicistici.

In una società in cui abbiamo generato un concetto di "salute" è facile che alcuni dei meccanismi della natura ci disturbino. Il problema è che la natura non comprende la "salute". Abbiamo creato questo attraverso la medicina, le industrie farmaceutiche e la psicologia. È un concetto sociale, e come tutti i concetti sociali è soggetto al progresso delle società, siano esse umane o scientifiche. I progressi mostrano che il glutammato è associato a una serie di patologie come l'Alzheimer o Schizofrenia. Questo non è un malocchio dell'evoluzione per l'essere umano, piuttosto è una mancata corrispondenza biochimica di un concetto che la natura ancora non comprende: la società umana nel 21° secolo.

E come sempre, perché studiarlo? In questo caso penso che la risposta sia molto chiara. A causa del ruolo che il glutammato ha in diverse patologie neurodegenerative, risulta essere un importante, ma anche complesso, target farmacologico. Alcuni esempi di queste malattie, anche se non ne abbiamo parlato in questa recensione perché ritengo che una voce potrebbe essere scritta esclusivamente su questo, sono il morbo di Alzheimer e Schizofrenia. Soggettivamente, trovo la ricerca di nuovi farmaci per schizofrenia per due ragioni principali: la prevalenza di questa malattia e il costo sanitario porta; e gli effetti avversi degli attuali antipsicotici, che in molti casi ostacolano l'aderenza alla terapia.

Testo corretto e curato da Frederic Muniente Peix

Riferimenti bibliografici:

Libri:

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Articoli:

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