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Glutamato (neurotransmissor): definição e funções

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O glutamato medeia a maioria das sinapses excitatórias no Sistema Nervoso Central (SNC). É o principal mediador das informações sensoriais, motoras, cognitivas e emocionais e está envolvido na formação das memórias e na sua recuperação, estando presente em 80-90% das sinapses cerebrais.

Como se tudo isso tivesse pouco mérito, ela também intervém na neuroplasticidade, nos processos de aprendizagem e é precursora da GABA –O principal neurotransmissor inibitório do SNC. O que mais você pode pedir de uma molécula?

O que é glutamato?

Possivelmente tem sido um dos neurotransmissores do sistema nervoso mais extensivamente estudados. Nos últimos anos seu estudo tem aumentado devido à sua relação com diversas patologias neurodegenerativas (como Doença de Alzheimer), o que o tornou um alvo poderoso de drogas em várias doenças.

Vale ressaltar também que, dada a complexidade de seus receptores, este é um dos neurotransmissores mais complicados de se estudar.

O processo de síntese

O processo de síntese do glutamato começa no ciclo de Krebs, ou ciclo do ácido tricarboxílico. O ciclo de Krebs é uma via metabólica ou, para que possamos entender,

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uma sucessão de reações químicas a fim de produzir respiração celular na mitocôndria. Um ciclo metabólico pode ser entendido como o mecanismo de um relógio, no qual cada engrenagem cumpre uma função e a simples falha de uma peça pode fazer com que o relógio seja danificado ou não hora. Os ciclos da bioquímica são os mesmos. Uma molécula, por meio de contínuas reações enzimáticas –as engrenagens do relógio–, muda sua forma e composição para dar origem a uma função celular. O principal precursor do glutamato será o alfa-cetoglutarato, que receberá um grupo amino por transaminação para se tornar glutamato.

Outro precursor bastante significativo também vale a pena mencionar: a glutamina. Quando a célula libera glutamato no espaço extracelular, os astrócitos - um tipo de célula glial - recupera este glutamato que, através de uma enzima chamada glutamina sintetase, se tornará glutamina. Mais tarde, a glutamina é liberada pelos astrócitos, que é recuperada pelos neurônios para ser transformada de volta em glutamato. E possivelmente mais de um perguntará o seguinte: E se eles têm que devolver a glutamina ao glutamato no neurônio, por que o astrócito converte o glutamato pobre em glutamina? Bem, eu também não sei. Talvez seja porque os astrócitos e neurônios não concordam ou talvez seja que o Neurociência É tão complicado Em qualquer caso, eu queria fazer uma revisão dos astrócitos porque sua colaboração é responsável por 40% do volume de negócios glutamato, o que significa que a maior parte do glutamato é recuperado por essas células gliais.

Existem outros precursores e outras vias pelas quais o glutamato que é liberado no espaço extracelular é recuperado. Por exemplo, existem neurônios que contêm um transportador de glutamato específico –EAAT1 / 2– que recupera diretamente o glutamato para o neurônio e permite que o sinal excitatório seja encerrado. Para um estudo mais aprofundado da síntese e do metabolismo do glutamato, recomendo a leitura da bibliografia.

Receptores de glutamato

Como costumam nos ensinar, cada neurotransmissor tem seus receptores na célula pós-sináptica. Os receptores, localizados na membrana celular, são proteínas para as quais um neurotransmissor, o hormônio, neuropeptídeo, etc., para dar origem a uma série de mudanças no metabolismo celular da célula em que está localizado em o receptor. Nos neurônios, geralmente colocamos os receptores nas células pós-sinápticas, embora realmente não precise ser assim.

Eles também costumam nos ensinar no primeiro ano da corrida que existem dois tipos principais de receptores: ionotrópicos e metabotrópicos. Ionotrópicos são aqueles em que, quando seu ligante - a "chave" do receptor - se liga, eles abrem canais que permitem a passagem de íons para dentro da célula. Já os metabotrópicos, quando o ligante se liga, causam alterações na célula por meio de segundos mensageiros. Nesta revisão, falarei sobre os principais tipos de receptores ionotrópicos de glutamato, embora recomende estudar a literatura para entender os receptores metabotrópicos. Aqui estão os principais receptores ionotrópicos:

  • Receptor NMDA.
  • Receptor AMPA.
  • Apanhador de Kainado.

Receptores NMDA e AMPA e sua relação próxima

Acredita-se que ambos os tipos de receptores sejam macromoléculas compostas por quatro domínios transmembrana - isto é, eles são compostos por quatro subunidades que eles cruzam a bicamada lipídica da membrana celular - e ambos são receptores de glutamato que abrirão os canais de cátions - íons carregados positivamente. Mas, mesmo assim, eles são significativamente diferentes.

Uma de suas diferenças é o limite em que são ativados. Primeiro, os receptores AMPA são ativados com muito mais rapidez; enquanto os receptores NMDA não podem ser ativados até que o neurônio tenha um potencial de membrana de cerca de -50mV - um neurônio quando está inativado geralmente fica em torno de -70mV-. Em segundo lugar, a etapa dos cátions será diferente em cada caso. Os receptores AMPA atingirão potenciais de membrana muito mais elevados do que os receptores NMDA, que colaborarão de maneira muito mais modesta. Em troca, os receptores NMDA atingirão ativações muito mais sustentadas ao longo do tempo do que os receptores AMPA. Por tanto, aqueles de AMPA ativam-se rapidamente e produzem potenciais excitatórios mais fortes, mas desativam-se rapidamente. E os do NMDA demoram para se ativar, mas conseguem manter os potenciais excitatórios que geram por muito mais tempo.

Para entender melhor, vamos imaginar que somos soldados e que nossas armas representam os diferentes receptores. Vamos imaginar que o espaço extracelular é uma trincheira. Temos dois tipos de armas: revólver e granadas. As granadas são simples e rápidas de usar: você remove o anel, joga fora e espera que exploda. Eles têm muito potencial destrutivo, mas assim que os jogarmos fora, acabou. O revólver é uma arma que demora a carregar porque tem que retirar o tambor e colocar as balas uma a uma. Mas, depois de carregá-lo, temos seis tiros com os quais podemos sobreviver por um tempo, embora com muito menos potencial do que uma granada. Nossos revólveres cerebrais são receptores NMDA e nossas granadas são receptores AMPA.

Os excessos do glutamato e seus perigos

Dizem que em excesso nada é bom e no caso do glutamato se cumpre. A seguir vamos citar algumas patologias e problemas neurológicos em que um excesso de glutamato está relacionado.

1. Análogos de glutamato podem causar exotoxicidade

Drogas análogas ao glutamato - isto é, cumprem a mesma função do glutamato - como o NMDA - ao qual o receptor NMDA deve seu nome - pode causar efeitos neurodegenerativos em altas doses nas regiões mais vulneráveis ​​do cérebro como o núcleo arqueado do hipotálamo. Os mecanismos envolvidos nesta neurodegeneração são diversos e envolvem diferentes tipos de receptores de glutamato.

2. Algumas neurotoxinas que podemos ingerir em nossa dieta causam morte neuronal pelo excesso de glutamato

Diferentes venenos de alguns animais e plantas exercem seus efeitos através das vias nervosas do glutamato. Um exemplo é o veneno das sementes de Cycas circinalis, uma planta venenosa que podemos encontrar na ilha de Guam, no Pacífico. Este veneno causou uma alta prevalência de Esclerose lateral amiotrófica nesta ilha onde seus habitantes o ingeriam diariamente, acreditando que fosse benigno.

3. O glutamato contribui para a morte neuronal isquêmica

O glutamato é o principal neurotransmissor em distúrbios cerebrais agudos, como ataque cardíaco, parada cardíaca, hipóxia pré / perinatal. Nesses eventos em que há falta de oxigênio no tecido cerebral, os neurônios permanecem em estado de despolarização permanente; devido a diferentes processos bioquímicos. Isso leva à liberação permanente de glutamato das células, com subsequente ativação sustentada dos receptores de glutamato. O receptor NMDA é especialmente permeável ao cálcio em comparação com outros receptores ionotrópicos, e o excesso de cálcio leva à morte neuronal. Portanto, a hiperatividade dos receptores glutamatérgicos leva à morte neuronal devido ao aumento do cálcio intraneuronal.

4. Epilepsia

A relação entre glutamato e epilepsia está bem documentada. A atividade epiléptica é considerada especialmente relacionada aos receptores AMPA, embora à medida que a epilepsia progride, os receptores NMDA se tornem importantes.

O glutamato é bom? O glutamato é ruim?

Normalmente, ao ler esse tipo de texto, acaba humanizando as moléculas ao rotulá-las como "boas" ou "más" - isso tem nome e se chama antropomorfismo, muito na moda na época medieval. A realidade está muito longe desses julgamentos simplistas.

Em uma sociedade em que geramos um conceito de "saúde", é fácil para alguns dos mecanismos da natureza nos incomodar. O problema é que a natureza não entende "saúde". Nós criamos isso por meio da medicina, da indústria farmacêutica e da psicologia. É um conceito social e, como todos os conceitos sociais, está sujeito ao avanço das sociedades, sejam elas humanas ou científicas. Os avanços mostram que o glutamato está associado a uma série de patologias como Alzheimer ou Esquizofrenia. Este não é um mau-olhado da evolução para o ser humano, mas sim um descompasso bioquímico de um conceito que a natureza ainda não entende: a sociedade humana no século XXI.

E como sempre, por que estudar isso? Nesse caso, acho que a resposta é muito clara. Devido ao papel que o glutamato tem em várias patologias neurodegenerativas, ele resulta em um importante - embora também complexo - alvo farmacológico.. Alguns exemplos dessas doenças, embora não tenhamos falado sobre elas nesta revisão porque considero que uma entrada poderia ser escrita exclusivamente sobre isso, são a doença de Alzheimer e Esquizofrenia. Subjetivamente, encontro a procura de novos medicamentos para esquizofrenia por duas razões principais: a prevalência desta doença e o custo dos cuidados de saúde carrega; e os efeitos adversos dos antipsicóticos atuais, que em muitos casos dificultam a adesão à terapia.

Texto corrigido e editado por Frederic Muniente Peix

Referências bibliográficas:

Livros:

  • Siegel, G. (2006). Neuroquímica básica. Amsterdã: Elsevier.

Artigos:

  • Citri, A. & Malenka, R. (2007). Plasticidade sináptica: múltiplas formas, funções e mecanismos. Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
  • Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Sinalização do receptor NMDA sináptica versus extra-sináptica: implicações para doenças neurodegenerativas. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
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