Glutamat (neurotransmiter): definicija i funkcije

The glutamat posreduje u većini uzbudljivih sinapsi u središnjem živčanom sustavu (CNS). Glavni je posrednik senzornih, motoričkih, kognitivnih i emocionalnih informacija i uključen je u stvaranje sjećanja i njihov oporavak, jer je prisutan u 80-90% moždanih sinapsi.

Kao da je sve ovo malo zasluga, također intervenira u neuroplastičnosti, procesima učenja i preteča je GABA –Glavni inhibitorni neurotransmiter CNS-a–. Što više možete tražiti od molekule?

Što je glutamat?

Možda bio je jedan od najopsežnijih neurotransmitera u živčanom sustavu. Posljednjih godina njegovo se istraživanje povećava zbog povezanosti s različitim neurodegenerativnim patologijama (kao što je Alzheimerova bolest), što ga je učinilo snažnom metom lijekova za razne bolesti.

Također je vrijedno spomenuti da je s obzirom na složenost njegovih receptora ovo jedan od najsloženijih neurotransmitera za proučavanje.

Proces sinteze

Proces sinteze glutamata započinje u Krebsovom ciklusu, odnosno ciklusu trikarboksilne kiseline. Krebsov ciklus je metabolički put ili, kako bismo razumjeli,

niz kemijskih reakcija kako bi se proizvelo stanično disanje u mitohondrijima. Metabolički ciklus možemo shvatiti kao mehanizam sata, u kojem svaka brzina ispunjava a funkcija i jednostavan kvar dijela mogu uzrokovati oštećenje sata ili ne sat. Ciklusi u biokemiji su isti. Molekula kontinuiranim enzimskim reakcijama - zupčanicima sata - mijenja svoj oblik i sastav kako bi se stvorila stanična funkcija. Glavni preteča glutamata bit će alfa-ketoglutarat, koji će transaminacijom primiti amino skupinu da postane glutamat.

Također je vrijedno spomenuti još jedan vrlo značajan prethodnik: glutamin. Kada stanica oslobađa glutamat u izvanstanični prostor, astrociti - vrsta stanice glijalni - oporavi ovaj glutamat koji će putem enzima nazvanog glutamin sintetaza postati glutamin. Kasnije, Astrociti oslobađaju glutamin, koji neuroni obnavljaju da bi se natrag transformirali u glutamat. I možda će ih više pitati sljedeće: A ako moraju vratiti glutamin u glutamat u neuronu, zašto astrociti pretvaraju siromašni glutamat u glutamin? Pa ni ja ne znam. Možda se astrociti i neuroni ne slažu ili možda Neuroznanost To je tako komplicirano U svakom slučaju, želio sam napraviti pregled astrocita, jer njihova suradnja čini 40% promet glutamat, što znači da veći dio glutamata obnavljaju se ovim glijalnim stanicama.

Postoje i drugi prethodnici i drugi putevi kojima se obnavlja glutamat koji se oslobađa u izvanstanični prostor. Na primjer, postoje neuroni koji sadrže specifični transporter glutamata --EAAT1 / 2– koji izravno obnavljaju glutamat u neuron i omogućuju prekid uzbudnog signala. Za daljnja proučavanja sinteze i metabolizma glutamata preporučujem čitanje bibliografije.

Glutamatni receptori

Kao što nas obično uče, svaki neurotransmiter ima svoje receptore na postsinaptičkoj stanici. Receptori smješteni na staničnoj membrani su proteini na koje se veže neurotransmiter, hormon neuropeptid, itd., što dovodi do niza promjena u staničnom metabolizmu stanice u kojoj se nalazi receptor. U neuronima receptore uglavnom postavljamo na postsinaptičke stanice, iako to zapravo ne mora biti tako.

Također nas obično uče u prvoj godini da postoje dvije glavne vrste receptora: ionotropni i metabotropni. Ionotropici su oni kod kojih se njihov ligand - "ključ" receptora - veže, otvaraju kanale koji omogućuju prolazak iona u stanicu. Metabotropi, s druge strane, kad se ligand veže, uzrokuju promjene u stanici putem drugih glasnika. U ovom ću pregledu govoriti o glavnim vrstama ionotropnih receptora za glutamat, iako preporučujem proučavanje literature radi razumijevanja metabotropnih receptora. Evo glavnih ionotropnih receptora:

• NMDA prijamnik.
• AMPA prijamnik.
• Kainado hvatač.

NMDA i AMPA receptori i njihov bliski odnos

Vjeruje se da su obje vrste receptora makromolekule sastavljene od četiri transmembranske domene - odnosno, sastoje se od četiri podjedinice koje oni prelaze lipidni dvosloj stanične membrane - i oba su glutamatni receptori koji će otvoriti kation kanale - pozitivno nabijeni ioni. Ali i pored toga, oni se bitno razlikuju.

Jedna od njihovih razlika je prag na kojem se aktiviraju. Prvo, AMPA receptori se puno brže aktiviraju; dok se NMDA receptori ne mogu aktivirati dok neuron nema membranski potencijal od oko -50mV - neuron kada je inaktiviran obično je oko -70mV-. Drugo, korak kationa bit će različit u svakom slučaju. AMPA receptori postići će mnogo veći membranski potencijal od NMDA receptora, koji će surađivati ​​puno skromnije. Zauzvrat, NMDA receptori s vremenom će postići puno trajnije aktiviranje od AMPA receptora. Stoga, oni od AMPA brzo se aktiviraju i proizvode jače potencijale uzbude, ali se brzo deaktiviraju. A onima iz NMDA-e treba vremena da se aktiviraju, ali uspijevaju održati pobudne potencijale koje generiraju puno duže.

Da bismo to bolje razumjeli, zamislimo da smo vojnici i da naše oružje predstavlja različite receptore. Zamislimo da je izvanstanični prostor rov. Imamo dvije vrste oružja: revolver i granate. Granate su jednostavne i brze za upotrebu: uklonite prsten, bacite ga i pričekajte da eksplodira. Imaju puno destruktivnog potencijala, ali kad smo ih sve bacili, gotovo je. Revolver je oružje kojem treba vremena za punjenje jer morate ukloniti bubanj i metnuti metke jedan po jedan. No, nakon što smo je napunili, imamo šest hitaca s kojima možemo neko vrijeme preživjeti, iako s puno manje potencijala od granate. Naši moždani revolveri su NMDA receptori, a naše granate AMPA receptori.

Prekomjernost glutamata i njihove opasnosti

Kažu da u suvišku ništa nije dobro, au slučaju glutamata to je istina. Zatim citirat ćemo neke patologije i neurološke probleme u kojima je povezan višak glutamata.

1. Analozi glutamata mogu uzrokovati egzotoksičnost

Lijekovi analogni glutamatu - to jest, oni ispunjavaju istu funkciju kao i glutamat - poput NMDA - po čemu NMDA receptor dobiva ime - može izazvati neurodegenerativne učinke u visokim dozama u najranjivijim dijelovima mozga kao što je lučna jezgra hipotalamusa. Mehanizmi koji su uključeni u ovu neurodegeneraciju su različiti i uključuju različite vrste glutamatnih receptora.

2. Neki neurotoksini koje možemo unositi u prehranu dovode do neuronske smrti zbog viška glutamata

Različiti otrovi nekih životinja i biljaka djeluju kroz glutamatne živčane putove. Primjer je otrov iz sjemena Cycas Circinalis, otrovne biljke koju možemo naći na pacifičkom otoku Guam. Ovaj je otrov prouzročio veliku prevalenciju Amiotrofična lateralna skleroza na ovom otoku gdje su ga stanovnici svakodnevno gutali vjerujući da je benigni.

3. Glutamat doprinosi ishemijskoj neuronskoj smrti

Glutamat je glavni neurotransmiter u akutnim poremećajima mozga poput srčanog udara, srčani zastoj, pre / perinatalna hipoksija. U tim događajima u kojima nedostaje kisika u moždanom tkivu, neuroni ostaju u stanju trajne depolarizacije; zbog različitih biokemijskih procesa. To dovodi do trajnog oslobađanja glutamata iz stanica, uz naknadno kontinuirano aktiviranje receptora glutamata. NMDA receptor posebno je propusan za kalcij u usporedbi s drugim ionotropnim receptorima, a višak kalcija dovodi do neuronske smrti. Stoga hiperaktivnost glutamatergičnih receptora dovodi do neuronske smrti zbog povećanja intraneuronskog kalcija.

4. Epilepsija

Odnos između glutamata i epilepsije dobro je dokumentiran. Smatra se da je epileptička aktivnost posebno povezana s AMPA receptorima, iako kako epilepsija napreduje, NMDA receptori postaju važni.

Je li glutamat dobar? Je li glutamat loš?

Obično, kada netko pročita ovu vrstu teksta, na kraju humanizira molekule stavljajući im naljepnice kao "dobre" ili "loše" - koje imaju naziv i zovu se antropomorfizam, vrlo moderan u srednjem vijeku. Stvarnost je daleko od ovih pojednostavljenih prosudbi.

U društvu u kojem smo stvorili koncept "zdravlja", lako nam smetaju neki od prirodnih mehanizama. Problem je u tome što priroda ne razumije "zdravlje". To smo stvorili kroz medicinu, farmaceutsku industriju i psihologiju. To je društveni koncept, i kao i svi društveni koncepti podložan je napretku društva, bilo da je to čovjek ili nauka. Napredak pokazuje da je glutamat povezan s nizom patologija poput Alzheimerove bolesti ili Shizofrenija. Ovo nije zlo oko evolucije za čovjeka, već je to biokemijska neusklađenost koncepta koji priroda još uvijek ne razumije: ljudsko društvo u 21. stoljeću.

I kao i uvijek, zašto ovo proučavati? U ovom slučaju mislim da je odgovor vrlo jasan. Zbog uloge koju glutamat ima u različitim neurodegenerativnim patologijama, rezultira važnim - iako također složenim - farmakološkim ciljem. Neki primjeri ovih bolesti, iako o njima nismo razgovarali u ovom pregledu, jer smatram da bi se o tome mogao pisati isključivo članak, jesu li Alzheimerova bolest i Shizofrenija. Subjektivno smatram potragom za novim lijekovima shizofrenija iz dva glavna razloga: prevalencija ove bolesti i troškovi zdravstvene zaštite nosi; i štetni učinci trenutnih antipsihotika, koji u mnogim slučajevima ometaju pridržavanje terapije.

Tekst ispravio i uredio Frederic Muniente Peix

Bibliografske reference:

Knjige:

• Siegel, G. (2006). Osnovna neurokemija. Amsterdam: Elsevier.

Članci:

• Citri, A. I Malenka, R. (2007). Sinaptička plastičnost: više oblika, funkcija i mehanizama. Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Signalizacija sinaptičkog naspram ekstrasinaptičkog NMDA receptora: implikacije na neurodegenerativne poremećaje. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Signalizacija sinaptičkog naspram ekstrasinaptičkog NMDA receptora: implikacije na neurodegenerativne poremećaje. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. I Nicoll, R. (2008). Tihe sinapse i pojava postsinaptičkog mehanizma za LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. I Oliet, S. (2014). Organizacija, kontrola i funkcija ekstrasinaptičkih NMDA receptora. Filozofske transakcije kraljevskog društva B: Biološke znanosti, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601