Glutamát (neurotransmiter): definícia a funkcie

The glutamát sprostredkováva väčšinu excitačných synapsií v centrálnom nervovom systéme (CNS). Je hlavným sprostredkovateľom senzorických, motorických, kognitívnych a emocionálnych informácií a podieľa sa na formovaní spomienok a ich obnove, pričom je prítomný v 80 - 90% mozgových synapsií.

Akoby to bolo len málo zásluh, zasahuje to tiež do neuroplasticity, procesov učenia a je predchodcom GABA –Hlavný inhibičný neurotransmiter CNS. Čo viac si od molekuly môžete priať?

Čo je glutamát?

Prípadne bol jedným z najrozšírenejšie študovaných neurotransmiterov v nervovom systéme. V posledných rokoch sa jeho štúdia zvyšuje kvôli jeho vzťahu s rôznymi neurodegeneratívnymi patológiami (ako napr Alzheimerova choroba), ktorá z neho urobila silný cieľ liekov pri rôznych chorobách.

Za zmienku tiež stojí, že vzhľadom na zložitosť jeho receptorov je to jeden z najkomplikovanejších neurotransmiterov, ktoré sa dajú študovať.

Proces syntézy

Proces syntézy glutamátu sa začína v Krebsovom cykle alebo v cykle trikarboxylových kyselín. Krebsov cyklus je metabolická cesta alebo, aby sme to pochopili,

postupnosť chemických reakcií s cieľom vyvolať bunkové dýchanie v mitochondriách. Metabolický cyklus môžeme chápať ako mechanizmus hodín, v ktorom každý prevodový stupeň spĺňa a funkcie a jednoduchá porucha niektorej súčasti môže spôsobiť alebo nepoškodiť hodinky hodinu. Cykly v biochémii sú rovnaké. Molekula neustálymi enzymatickými reakciami - prevodom hodín - mení svoj tvar a zloženie, aby poskytla bunkovú funkciu. Hlavným prekurzorom glutamátu bude alfa-ketoglutarát, ktorý transamináciou dostane aminoskupinu, aby sa z neho stal glutamát.

Za zmienku stojí aj ďalší celkom významný predchodca: glutamín. Keď bunka uvoľní glutamát do extracelulárneho priestoru, astrocyty - typ bunky gliálny - získajte tento glutamát, z ktorého sa stane enzým prostredníctvom glutamínsyntetázy glutamín. Neskôr, glutamín je uvoľňovaný astrocytmi, ktorý je regenerovaný neurónmi a transformovaný späť na glutamát. A možno si bude viac ako jeden pýtať nasledovné: A ak musia vracať glutamín do glutamátu v neuróne, prečo astrocyt premieňa zlý glutamát na glutamín? No ani ja neviem. Je možné, že astrocyty a neuróny nesúhlasia, alebo že je to tak Neuroveda Je to také komplikované V každom prípade som chcel skontrolovať astrocyty, pretože ich spolupráca predstavuje 40% z astrocytov obrat glutamát, čo znamená, že väčšina glutamátu sa izoluje týmito gliálnymi bunkami.

Existujú ďalšie prekurzory a iné cesty, pomocou ktorých sa regeneruje glutamát, ktorý sa uvoľňuje do extracelulárneho priestoru. Napríklad existujú neuróny, ktoré obsahujú špecifický glutamátový transportér –EAAT1 / 2–, ktorý priamo izoluje glutamát do neurónu a umožňuje ukončenie excitačného signálu. Pre ďalšie štúdium syntézy a metabolizmu glutamátu odporúčam prečítať si bibliografiu.

Glutamátové receptory

Ako nás zvyčajne učia, každý neurotransmiter má svoje receptory na postsynaptickej bunke. Receptory umiestnené na bunkovej membráne sú proteíny, na ktoré sa viaže neurotransmiter, hormón neuropeptid atď., aby spôsobil rad zmien v bunkovom metabolizme bunky, v ktorej sa nachádza receptor. V neurónoch všeobecne umiestňujeme receptory na postsynaptické bunky, aj keď to tak naozaj nemusí byť.

Tiež nás zvyčajne v prvom ročníku závodu naučia, že existujú dva hlavné typy receptorov: ionotropné a metabotropné. Ionotropiká sú látky, v ktorých keď sa ich ligand - „kľúč“ receptora viaže, otvárajú kanály, ktoré umožňujú prechod iónov do bunky. Metabotropiká, na druhej strane, keď sa ligand viaže, spôsobujú zmeny v bunke prostredníctvom druhých poslov. V tejto recenzii budem hovoriť o hlavných typoch ionotropných glutamátových receptorov, aj keď na pochopenie metabotropných receptorov odporúčam preštudovať si literatúru. Tu sú hlavné ionotropné receptory:

• Prijímač NMDA.
• Prijímač AMPA.
• Lapač Kainado.

NMDA a AMPA receptory a ich blízky vzťah

Predpokladá sa, že obidva typy receptorov sú makromolekuly tvorené štyrmi transmembránovými doménami - to znamená, že sú tvorené štyrmi podjednotkami, ktoré prechádzajú lipidovou dvojvrstvou bunkovej membrány - a oba sú glutamátové receptory, ktoré otvoria katiónové kanály - kladne nabité ióny. Ale aj napriek tomu sa výrazne líšia.

Jedným z ich rozdielov je hranica, pri ktorej sú aktivované. Po prvé, receptory AMPA sa aktivujú oveľa rýchlejšie; zatiaľ čo receptory NMDA nemôžu byť aktivované, kým neurón nemá membránový potenciál okolo -50 mV - neurón, keď je inaktivovaný, je zvyčajne okolo -70 mV-. Po druhé, krok katiónov bude v každom prípade iný. AMPA receptory dosiahnu oveľa vyšší membránový potenciál ako NMDA receptory, ktoré budú spolupracovať oveľa skromnejšie. Na oplátku, NMDA receptory dosiahnu oveľa trvalejšiu aktiváciu v priebehu času ako AMPA receptory. Preto tie z AMPA sa rýchlo aktivujú a vytvárajú silnejšie excitačné potenciály, ale rýchlo sa deaktivujú. A aktiváciám NMDA trvá nejaký čas, ale darí sa im udržiavať excitačné potenciály, ktoré generujú, oveľa dlhšie.

Aby sme to lepšie pochopili, predstavme si, že sme vojaci a že naše zbrane predstavujú rôzne receptory. Predstavme si, že extracelulárny priestor je priekopa. Máme dva typy zbraní: revolver a granáty. Granáty sa používajú ľahko a rýchlo: odstránite prsteň, odhodíte ho a počkáte, kým exploduje. Majú veľa ničivého potenciálu, ale akonáhle sme ich všetkých vyhodili, je koniec. Revolver je zbraň, ktorej nabitie si vyžaduje čas, pretože musíte odstrániť bubon a po jednom zložiť guľky. Ale akonáhle ho naložíme, máme šesť výstrelov, s ktorými chvíľu prežijeme, aj keď s oveľa menším potenciálom ako granát. Naše mozgové revolvery sú NMDA receptory a naše granáty sú AMPA receptory.

Excesy glutamátu a ich nebezpečenstvo

Hovoria, že navyše nie je nič dobré a v prípade glutamátu je splnené. Potom uvedieme niektoré patológie a neurologické problémy, s ktorými súvisí nadbytok glutamátu.

1. Glutamátové analógy môžu spôsobiť exotoxicitu

Lieky analogické glutamátu - to znamená, že plnia rovnakú funkciu ako glutamát - napríklad NMDA - ktorému vďačí za svoj názov receptor NMDA - môže spôsobiť neurodegeneratívne účinky pri vysokých dávkach v najzraniteľnejších oblastiach mozgu ako napríklad oblúkovité jadro hypotalamu. Mechanizmy zapojené do tejto neurodegenerácie sú rozmanité a zahŕňajú rôzne typy glutamátových receptorov.

2. Niektoré neurotoxíny, ktoré môžeme prijať v našej strave, spôsobujú smrť neurónov nadmerným obsahom glutamátu

Rôzne jedy niektorých živočíchov a rastlín pôsobia prostredníctvom glutamátových nervových dráh. Príkladom je jed zo semien Cycas Circinalis, jedovatej rastliny, ktorú nájdeme na tichomorskom ostrove Guam. Tento jed spôsoboval vysokú prevalenciu Amyotrofická laterálna skleróza na tomto ostrove, kde ho jeho obyvatelia denne požili v domnení, že je neškodný.

3. Glutamát prispieva k ischemickej smrti neurónov

Glutamát je hlavným neurotransmiterom pri akútnych poruchách mozgu, ako je srdcový infarkt, zástava srdca, pre / perinatálna hypoxia. Pri týchto udalostiach, pri ktorých je nedostatok kyslíka v mozgovom tkanive, zostávajú neuróny v stave trvalej depolarizácie; v dôsledku rôznych biochemických procesov. To vedie k trvalému uvoľňovaniu glutamátu z buniek s následnou trvalou aktiváciou glutamátových receptorov. Receptor NMDA je zvlášť priepustný pre vápnik v porovnaní s inými ionotropnými receptormi a prebytok vápnika vedie k smrti neurónov. Preto hyperaktivita glutamátergických receptorov vedie k smrti neurónov v dôsledku zvýšeného intraneuronálneho vápnika.

4. Epilepsia

Vzťah medzi glutamátom a epilepsiou je dobre zdokumentovaný. Epileptická aktivita sa považuje za zvlášť súvisiacu s receptormi AMPA, aj keď s progresiou epilepsie sa stávajú dôležité receptory NMDA.

Je glutamát dobrý? Je glutamát zlý?

Keď človek číta tento typ textu, zvyčajne to poľudšťuje molekuly tak, že na ne umiestni štítky ako „dobré“ alebo „zlé“ - ktoré majú názov a nazývajú sa antropomorfizmus, veľmi módne už v stredoveku. Realita je ďaleko od týchto zjednodušujúcich súdov.

V spoločnosti, v ktorej sme vytvorili koncept „zdravia“, je ľahké, aby nás niektoré mechanizmy prírody obťažovali. Problém je v tom, že príroda nechápe „zdravie“. Vytvorili sme to prostredníctvom medicíny, farmaceutického priemyslu a psychológie. Je to sociálny koncept a rovnako ako všetky sociálne koncepty podlieha pokroku spoločností, či už ľudských alebo vedeckých. Pokroky ukazujú, že glutamát je spájaný s množstvom patológií ako Alzheimerova choroba alebo Schizofrénia. Toto nie je zlé oko evolúcie pre ľudskú bytosť, skôr ide o biochemický nesúlad konceptu, ktorému príroda stále nerozumie: ľudská spoločnosť v 21. storočí.

A ako vždy, prečo to študovať? V tomto prípade si myslím, že odpoveď je veľmi jasná. Vďaka úlohe, ktorú má glutamát v rôznych neurodegeneratívnych patológiách, vedie k dôležitému - aj keď tiež zložitému - farmakologickému cieľu.. Niekoľko príkladov týchto chorôb, aj keď sme o nich v tomto prehľade nehovorili, pretože to považujem že by sa dalo písať výlučne toto heslo, sú Alzheimerova choroba a Schizofrénia. Subjektívne mi pripadá hľadanie nových liekov pre schizofrénia z dvoch hlavných dôvodov: prevalencia tohto ochorenia a náklady na zdravotnú starostlivosť nesie; a nepriaznivé účinky súčasných antipsychotík, ktoré v mnohých prípadoch bránia dodržiavaniu terapie.

Text opravil a upravil Frederic Muniente Peix

Bibliografické odkazy:

Knihy:

• Siegel, G. (2006). Základná neurochémia. Amsterdam: Elsevier.

Články:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptická plasticita: viac foriem, funkcií a mechanizmov. Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptická verzus extrasynaptická signalizácia NMDA receptora: dôsledky pre neurodegeneratívne poruchy. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptická verzus extrasynaptická signalizácia NMDA receptora: dôsledky pre neurodegeneratívne poruchy. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Tiché synapsie a vznik postsynaptického mechanizmu pre LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Organizácia, kontrola a funkcia extrasynaptických NMDA receptorov. Philosophical Transaction Of The Royal Society B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601