Glutamat (neurotransmittor): definition och funktioner

De glutamat förmedlar de flesta exciterande synapserna i centrala nervsystemet (CNS). Det är den viktigaste medlaren för sensorisk, motorisk, kognitiv och emotionell information och är involverad i bildandet av minnen och deras återhämtning, närvaro i 80-90% av hjärnans synapser.

Som om allt detta är av liten förtjänst ingriper det också i neuroplasticitet, inlärningsprocesser och är föregångaren till GABA –Den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn i CNS. Vad mer kan du be om en molekyl?

Vad är glutamat?

Eventuellt har varit en av de mest undersökta neurotransmittorerna i nervsystemet. Under de senaste åren har studien ökat på grund av dess förhållande till olika neurodegenerativa patologier (t.ex. Alzheimers sjukdom), vilket har gjort det till ett kraftfullt läkemedelsmål vid olika sjukdomar.

Det är också värt att nämna att med tanke på komplexiteten hos dess receptorer är detta en av de mest komplicerade neurotransmittorerna att studera.

Syntesprocessen

Glutamatsyntesprocessen börjar i Krebs-cykeln eller trikarboxylsyracykeln. Krebs-cykeln är en metabolisk väg eller, för oss att förstå,

en följd av kemiska reaktioner för att producera cellulär andning i mitokondrier. En metabolisk cykel kan förstås som mekanismen för en klocka, i vilken varje växel uppfyller a funktion och det enkla felet hos en del kan orsaka att klockan skadas eller inte timme. Cyklerna i biokemi är desamma. En molekyl, genom kontinuerliga enzymatiska reaktioner - klockans kugghjul - ändrar form och sammansättning för att ge upphov till en cellulär funktion. Den huvudsakliga glutamatprekursorn är alfa-ketoglutarat, som kommer att få en aminogrupp genom transaminering för att bli glutamat.

En annan ganska betydande föregångare är också värt att nämna: glutamin. När cellen släpper ut glutamat i det extracellulära utrymmet, astrocyter - en typ av cell glial - återvinn detta glutamat som, genom ett enzym som kallas glutaminsyntetas, blir glutamin. Senare, glutamin frigörs av astrocyter, som återvinns av neuroner för att omvandlas tillbaka till glutamat. Och kanske mer än en kommer att fråga följande: Och om de måste returnera glutamin till glutamat i neuronen, varför omvandlar astrocyten dåligt glutamat till glutamin? Jag vet inte heller. Kanske är det så att astrocyterna och nervcellerna inte håller med eller kanske det är att Neurovetenskap Det är så komplicerat I vilket fall som helst ville jag göra en granskning av astrocyter eftersom deras samarbete står för 40% av omsättning glutamat, vilket betyder det det mesta av glutamatet utvinns av dessa gliaceller.

Det finns andra föregångare och andra vägar genom vilka glutamat som släpps ut i det extracellulära utrymmet återvinns. Det finns till exempel neuroner som innehåller en specifik glutamattransportör –EAAT1 / 2– som direkt återvinner glutamat till neuronet och låter den excitatoriska signalen avslutas. För ytterligare studier av syntesen och metabolismen av glutamat rekommenderar jag att du läser bibliografin.

Glutamatreceptorer

Som de brukar lära oss, varje neurotransmittor har sina receptorer på den postsynaptiska cellen. Receptorerna, belägna på cellmembranet, är proteiner till vilka en neurotransmittor, hormon, neuropeptid, etc., för att ge upphov till en rad förändringar i cellmetabolismen i cellen där den är belägen i receptorn. I nervceller placerar vi generellt receptorerna på postsynaptiska celler, även om det egentligen inte behöver vara så.

De lär oss vanligtvis också under det första året av loppet att det finns två huvudtyper av receptorer: jonotropa och metabotropa. Jonotropika är de där när deras ligand - "nyckeln" till receptorn - binder, öppnar de kanaler som tillåter passage av joner in i cellen. Metabotropics, å andra sidan, när liganden binder orsakar förändringar i cellen genom andra budbärare. I denna recension kommer jag att prata om huvudtyperna av jonotropa glutamatreceptorer, även om jag rekommenderar att studera litteraturen för att förstå metabotropa receptorer. Här är de viktigaste jonotropa receptorerna:

• NMDA-mottagare.
• AMPA-mottagare.
• Kainado-fångare.

NMDA- och AMPA-receptorer och deras nära förhållande

Båda typerna av receptorer antas vara makromolekyler som består av fyra transmembrandomäner - det vill säga de består av fyra underenheter som de passerar cellmembranets lipiddubbelskikt - och båda är glutamatreceptorer som öppnar katjonkanaler - positivt laddade joner. Men ändå är de väsentligt olika.

En av deras skillnader är tröskeln vid vilken de aktiveras. För det första är AMPA-receptorer mycket snabbare att aktivera; medan NMDA-receptorer inte kan aktiveras förrän neuronen har en membranpotential på cirka -50mV - en neuron när den inaktiveras är vanligtvis cirka -70mV-. För det andra kommer katjonsteget att vara olika i varje fall. AMPA-receptorer kommer att uppnå mycket högre membranpotentialer än NMDA-receptorer, som kommer att samarbeta mycket mer blygsamt. I gengäld kommer NMDA-receptorer att uppnå mycket mer ihållande aktiveringar över tiden än AMPA-receptorer. Därför, de av AMPA aktiveras snabbt och producerar starkare excitatoriska potentialer, men inaktiveras snabbt. Och de av NMDA tar tid att aktivera, men de lyckas behålla de exciterande potentialer de genererar mycket längre.

För att förstå det bättre, låt oss föreställa oss att vi är soldater och att våra vapen representerar de olika receptorerna. Låt oss föreställa oss att det extracellulära utrymmet är en dike. Vi har två typer av vapen: revolver och granater. Granater är enkla och snabba att använda: du tar bort ringen, slänger den och väntar tills den exploderar. De har mycket destruktiv potential, men när vi väl har kastat bort dem alla är det över. Revolveren är ett vapen som tar tid att ladda eftersom du måste ta bort trumman och sätta kulorna en efter en. Men när vi väl har laddat den har vi sex skott som vi kan överleva ett tag med, men med mycket mindre potential än en granat. Våra hjärnrevolvrar är NMDA-receptorer och våra granater är AMPA-receptorer.

Glutamatöverdriven och deras faror

De säger att överflöd är inget bra och i fallet med glutamat uppfylls det. Sedan vi kommer att citera några patologier och neurologiska problem där ett överskott av glutamat är relaterat.

1. Glutamatanaloger kan orsaka exotoxicitet

Läkemedel som är analoga med glutamat - det vill säga de har samma funktion som glutamat - som NMDA - som NMDA-receptorn får sitt namn till - kan orsaka neurodegenerativa effekter vid höga doser i de mest utsatta hjärnregionerna såsom den bågformiga kärnan i hypotalamus. De mekanismer som är involverade i denna neurodegeneration är olika och involverar olika typer av glutamatreceptorer.

2. Vissa neurotoxiner som vi kan inta i vår diet utövar neuronal död genom överskott av glutamat

Olika gifter hos vissa djur och växter utövar sina effekter genom glutamatens nervvägar. Ett exempel är giftet från frön från Cycas Circinalis, en giftig växt som vi kan hitta på ön Guam i Stilla havet. Detta gift orsakade en hög förekomst av Amyotrofisk lateral skleros på denna ö där dess invånare intog den dagligen och trodde att den var godartad.

3. Glutamat bidrar till ischemisk neuronal död

Glutamat är den huvudsakliga neurotransmittorn vid akuta hjärnsjukdomar som hjärtinfarkt, hjärtstopp, pre / perinatal hypoxi. I dessa händelser där det saknas syre i hjärnvävnaden förblir nervcellerna i ett tillstånd av permanent depolarisering; på grund av olika biokemiska processer. Detta leder till permanent frisättning av glutamat från cellerna, med efterföljande ihållande aktivering av glutamatreceptorer. NMDA-receptorn är särskilt permeabel för kalcium jämfört med andra jonotropa receptorer, och överskott av kalcium leder till neuronal död. Därför leder hyperaktivitet hos glutamatergiska receptorer till neuronal död på grund av ökat intraneuronal kalcium.

4. Epilepsi

Förhållandet mellan glutamat och epilepsi är väl dokumenterat. Epileptisk aktivitet anses vara särskilt relaterad till AMPA-receptorer, men när epilepsi fortskrider blir NMDA-receptorer viktiga.

Är glutamat bra? Är glutamat dåligt?

När man läser denna typ av text hamnar han vanligtvis i att humanisera molekylerna genom att sätta etiketter på dem som "bra" eller "dåligt" - det har ett namn och kallas antropomorfism, mycket moderiktigt tillbaka i medeltiden. Verkligheten är långt ifrån dessa förenklade domar.

I ett samhälle där vi har skapat ett begrepp med "hälsa" är det lätt för några av naturens mekanismer att bry oss. Problemet är att naturen inte förstår "hälsa". Vi har skapat detta genom medicin, läkemedelsindustri och psykologi. Det är ett socialt begrepp, och som alla sociala begrepp är det föremål för samhällets utveckling, vare sig det är mänskligt eller vetenskapligt. Framsteg visar att glutamat är förknippat med ett antal patologier som Alzheimers eller Schizofreni. Detta är inte ett ont öga för evolutionen för människan, det är snarare en biokemisk obalans mellan ett begrepp som naturen fortfarande inte förstår: det mänskliga samhället på 2000-talet.

Och som alltid, varför studera detta? I det här fallet tycker jag att svaret är mycket tydligt. På grund av den roll som glutamat har i olika neurodegenerativa patologier, resulterar det i ett viktigt - även om det också är komplext - farmakologiskt mål. Några exempel på dessa sjukdomar, även om vi inte har pratat om dem i den här översynen eftersom jag tänker på det att en post kan skrivas uteslutande om detta, är Alzheimers sjukdom och Schizofreni. Subjektivt hittar jag sökandet efter nya läkemedel för schizofreni av två huvudsakliga orsaker: förekomsten av denna sjukdom och sjukvårdskostnaden bär; och de negativa effekterna av nuvarande antipsykotika, som i många fall hindrar vidhäftning till terapi.

Text korrigerad och redigerad av Frederic Muniente Peix

Bibliografiska referenser:

Böcker:

• Siegel, G. (2006). Grundläggande neurokemi. Amsterdam: Elsevier.

Artiklar:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptisk plasticitet: flera former, funktioner och mekanismer. Neuropsykofarmakologi, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptisk kontra extrasynaptisk NMDA-receptorsignalering: konsekvenser för neurodegenerativa störningar. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptisk kontra extrasynaptisk NMDA-receptorsignalering: konsekvenser för neurodegenerativa störningar. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Tysta synapser och framväxten av en postsynaptisk mekanism för LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Organisation, kontroll och funktion av extrasynaptiska NMDA-receptorer. Filosofiska transaktioner av Royal Society B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601